Buparlisib i metastatisk overgangscellekarsinom i urothelium

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥60 %
• Urothelial karsinom i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebekkenet, med histologisk bekreftelse ved MSKCC. Pasienter med primære svulster som ikke er reseksjonert, kan inkluderes så lenge det også er tegn på metastatisk sykdom.
• Pasienter må ha progredierende metastatisk sykdom. Progressiv sykdom vil bli definert som nye eller progressive lesjoner på tverrsnittsavbildning (RECIST versjon 1.1).

• Pasienter må ha vært behandlet tidligere, som definert av følgende:

  • Pasienter må ha mottatt behandling med minst ett tidligere cytotoksisk kjemoterapimiddel, men ikke mer enn fire tidligere cytotoksiske kjemoterapimidler for urotelialt karsinom. Opptil fire tidligere kjemoterapimidler er tillatt, siden konvensjonell kjemoterapi spenner fra bare ett medikament (f.eks. gemcitabin) til regimer som inneholder fire midler (f.eks. M-VAC er et regime med fire legemidler som inneholder metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin) .

Den tidligere behandlingen må ha bestått av minst én av følgende: cisplatin, karboplatin, paklitaksel, docetaksel eller gemcitabin.

o De tidligere cytotoksiske midlene kan ha blitt administrert i perioperativ eller metastatisk setting og kan ha blitt administrert sekvensielt (f.eks. førstelinjebehandling etterfulgt av andrelinjebehandling ved progresjon) eller som en del av et enkelt regime.

• Pasienter må ha minst ett sted med målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier som ikke tidligere har blitt bestrålt. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.
• Pasienter som meldes inn i fase II-studien må ha tilgjengelig tumorvev før behandling for PI3K/Akt-banemarkøranalyse: En parafinblokk, frosne krøller eller 10 nypreparerte ufargede objektglass fra den mest representative enkeltparafininnstøpte tumorvevsblokken bør sendes inn. Objektglass fra primærtumoren foretrekkes. Hvis både den primære og metastatiske tumorblokken er tilgjengelig, bør 10 lysbilder fra hvert av stedene sendes inn. Hvis vev fra primærtumoren ikke er tilgjengelig, er en parafinblokk eller ufargede lysbilder fra et metastatisk sted akseptabelt. Finnålsaspirater (FNA) har utilstrekkelig tumorvev og er ikke tillatt.
• Pasienter som registrerer seg i ekspansjonskohorten må ha tidligere mutasjonstesting som viser endringer innenfor PI3K/Akt/mTOR-banen som er spådd å resultere i aktivering av bane.
• Forventet levealder på ≥ 12 uker
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplater ≥ 100 x 109/L,
• Hemoglobin >9 g/dL
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bisfosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
• Korrigert kalsium = (0,8 * (Normal Albumin - Pt's Albumin)) + Serum Ca
• Kalium og magnesium innenfor normale grenser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet [eller ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er til stede]
• Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• INR ≤ 2
• Serumamylase og lipase ≤ ULN
• Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Evne til å svelge orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått behandling med en P13K-hemmer.
• Pasienter som får andre undersøkelsesbehandlinger.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor Buparlisib 120 eller dets hjelpestoffer
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter kan imidlertid delta i denne studien hvis > 4 uker fra fullført behandling (stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser, er klinisk stabile på registreringstidspunktet og ikke får kortikosteroidbehandling
• Pasienter med akutt eller kronisk lever- eller nyresykdom eller pankreatitt

• Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

  o Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)

• ≥ CTCAE grad 3 angst

  o Oppnå cut-off-score på ≥ 10 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller velg en positiv respons på "1", "2" eller "3 " til spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)

• Pasienter med diaré ≥ CTCAE grad 2 eller annen svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av Buparlisib120 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert, kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

• QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
• Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
• Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
• Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
• Ledningsavvik som krever pacemaker
• Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon

• Symptomatisk perikarditt

  • Pasienter med ukontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus.
  • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

• Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av lungevolum, DLCO, O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater

  • Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
  • Pasienter som for øyeblikket mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet. Se vedlegg A for en liste over forbudte QT-forlengende medisiner.

Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel o Merk: Lokale applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f.eks. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert.

• Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter.
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament før start av studiemedikament. Vennligst se vedlegg A for en liste over moderate til sterke hemmere av CYP3A4 (Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A4 er tillatt).
• Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet eller hvis bivirkninger fra kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ikke har kommet seg til en grad 1 før forsøket startet. .
• Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.

Pasienter som har mottatt bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi

• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger av noen større operasjon, eller pasienter som kan trenge større operasjoner i løpet av studien
• Pasienter som for tiden tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre kumarinderivater av antikoagulant.

Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne i fertil alder som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 48 timer før behandlingsstart. Effektive metoder for prevensjon.

• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
• Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra ikke-melanom hudkreft, utskåret karsinom in situ i livmorhalsen eller adenokarsinom i prostata som er kirurgisk behandlet med en etterbehandlings-PSA som ikke kan påvises
• Pasienter som er uvillige eller ute av stand til å følge studieprotokollen eller samarbeider fullt ut med utrederen