Buparlisib u metastatického přechodného buněčného karcinomu urotelu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60 %
• Uroteliální karcinom močového měchýře, močové trubice, močovodu nebo ledvinové pánvičky s histologickým potvrzením na MSKCC. Pacienti s neresekovanými primárními nádory mohou být zařazeni do studie, pokud jsou přítomny také známky metastatického onemocnění.
• Pacienti musí mít progresivní metastatické onemocnění. Progresivní onemocnění bude definováno jako nové nebo progresivní léze na zobrazení průřezu (RECIST verze 1.1).

• Pacienti musí být dříve léčeni, jak je definováno následovně:

  • Pacienti musí být léčeni alespoň jednou cytotoxickou chemoterapií, ale ne více než čtyřmi předchozími cytotoxickými chemoterapeutiky pro uroteliální karcinom. Jsou povoleny až čtyři předchozí chemoterapeutika, protože konvenční chemoterapie se pohybuje od pouhého jednoho léku (např. gemcitabin) po režimy, které obsahují čtyři látky (např. M-VAC je režim se čtyřmi léky obsahující methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatinu) .

Předchozí terapie se musí skládat alespoň z jednoho z následujících: cisplatina, karboplatina, paklitaxel, docetaxel nebo gemcitabin.

o Předchozí cytotoxická činidla mohla být podávána v perioperačním nebo metastatickém stavu a mohla být podávána postupně (např. léčba první linie následovaná léčbou druhé linie v době progrese) nebo jako součást jediného režimu.

• Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění podle kritéria RECIST 1.1, které nebylo dříve ozářeno. Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
• Pacienti zařazení do studie fáze II musí mít k dispozici předléčenou nádorovou tkáň pro analýzu markerů dráhy PI3K/Akt: Měl by být předložen jeden parafínový blok, zmrazené kadeře nebo 10 čerstvě připravených neobarvených sklíček z nejreprezentativnějšího jediného bloku nádorové tkáně zalitého v parafínu. Preferovány jsou preparáty z primárního nádoru. Pokud jsou k dispozici bloky primárního i metastatického nádoru, mělo by být předloženo 10 sklíček z každého místa. Pokud není k dispozici tkáň z primárního nádoru, je přijatelný parafínový blok nebo nebarvená sklíčka z metastatického místa. Jemné jehlové aspiráty (FNA) mají nedostatek nádorové tkáně a nejsou povoleny.
• Pacienti zařazení do expanzní kohorty musí mít předchozí mutační testování prokazující změny v dráze PI3K/Akt/mTOR, u nichž se předpokládá, že povedou k aktivaci dráhy.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l,
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bisfosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Korigovaný vápník = (0,8 * (normální albumin - Pt's albumin)) + Ca v séru
• Draslík a hořčík v normálních mezích
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí [nebo ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy]
• Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
• INR ≤ 2
• Sérová amyláza a lipáza ≤ ULN
• Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Schopnost polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou hodnocenou terapii.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na buparlisib 120 nebo na jeho pomocné látky
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou vyloučeni. Pacienti se však mohou této studie zúčastnit, pokud > 4 týdny od dokončení terapie (ozařování a/nebo chirurgického zákroku) metastáz do CNS, jsou v době registrace klinicky stabilní a nedostávají léčbu kortikosteroidy
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater nebo ledvin nebo pankreatitidou

• Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  o Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)

• ≥ úzkost 3. stupně CTCAE

  o Dosáhněte hraničního skóre ≥ 10 v PHQ-9 nebo hraniční hodnoty ≥ 15 na stupnici nálady GAD-7, nebo vyberte pozitivní odpověď „1“, „2“ nebo „3 " na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)

• Pacienti s průjmem ≥ CTCAE stupně 2 nebo jiným poškozením gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocněním GI, které může významně změnit absorpci Buparlisibu120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované onemocnění, nauzea, zvracení, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou mřížkou (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

• QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
• Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
• Ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí
• Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
• Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
• Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce

• Symptomatická perikarditida

  • Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaným steroidy.
  • Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

• Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření plicních objemů, DLCO, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty

  • Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
  • Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakoukoli medikací, která má potenciál prodloužit QT interval nebo indukovat Torsades de Pointes, a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných léků prodlužujících QT interval najdete v příloze A.

Pacienti, kteří jsou chronicky léčeni steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem o Poznámka: Lokální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí.

• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na, třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam středně silných až silných inhibitorů CYP3A4 naleznete v Příloze A (Upozorňujeme, že souběžná léčba slabými inhibitory CYP3A4 je povolena).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie nebo jejichž vedlejší účinky chemoterapie nebo cílené protinádorové terapie se před zahájením studie nezlepšily na stupeň 1 .
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.

Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie

• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádného velkého chirurgického zákroku, nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok v průběhu studie
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumarinu.

Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 48 hodin před zahájením léčby. Efektivní metody antikoncepce.

• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě nemelanomového karcinomu kůže, excidovaného karcinomu in situ děložního čípku nebo adenokarcinomu prostaty, který byl chirurgicky léčen nedetekovatelným PSA po léčbě
• Pacienti, kteří nejsou ochotni nebo schopni dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím