Buparlisib beim metastasierten Übergangszellkarzinom des Urothels

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥60 %
• Urothelkarzinom der Blase, Harnröhre, Harnleiter oder des Nierenbeckens, mit histologischer Bestätigung bei MSKCC. Patienten mit nicht resezierten Primärtumoren können aufgenommen werden, solange auch Hinweise auf eine Metastasierung vorliegen.
• Die Patienten müssen eine fortschreitende metastasierende Erkrankung haben. Progressive Erkrankung wird definiert als neue oder fortschreitende Läsionen in der Querschnittsbildgebung (RECIST Version 1.1).

• Die Patienten müssen zuvor behandelt worden sein, wie im Folgenden definiert:

  • Die Patienten müssen eine Behandlung mit mindestens einem vorherigen zytotoxischen Chemotherapeutikum, aber nicht mehr als vier vorherigen zytotoxischen Chemotherapeutika für Urothelkarzinom erhalten haben. Bis zu vier vorherige Chemotherapeutika sind erlaubt, da die konventionelle Chemotherapie von nur einem Medikament (z. B. Gemcitabin) bis zu Schemata reicht, die vier Wirkstoffe enthalten (z. B. M-VAC ist ein Schema mit vier Medikamenten, das Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin enthält) .

Die vorherige Therapie muss aus mindestens einem der folgenden bestanden haben: Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel oder Gemcitabin.

o Die vorherigen zytotoxischen Wirkstoffe wurden möglicherweise im perioperativen oder metastasierten Umfeld und nacheinander (z. B. Erstlinienbehandlung gefolgt von Zweitlinienbehandlung zum Zeitpunkt der Progression) oder als Teil eines einzelnen Regimes verabreicht.

• Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1-Kriterien mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden.
• Patienten, die in die Phase-II-Studie aufgenommen werden, müssen Tumorgewebe vor der Behandlung für die PI3K/Akt-Pathway-Marker-Analyse zur Verfügung haben: Ein Paraffinblock, gefrorene Locken oder 10 frisch zubereitete, ungefärbte Objektträger des repräsentativsten einzelnen in Paraffin eingebetteten Tumorgewebeblocks sollten eingereicht werden. Schnitte vom Primärtumor werden bevorzugt. Wenn sowohl der primäre als auch der metastatische Tumorblock verfügbar sind, sollten 10 Objektträger von jedem der Standorte eingereicht werden. Wenn kein Gewebe aus dem Primärtumor verfügbar ist, sind ein Paraffinblock oder ungefärbte Schnitte von einer metastatischen Stelle akzeptabel. Feinnadelaspirate (FNAs) haben unzureichendes Tumorgewebe und sind nicht zulässig.
• Bei Patienten, die in die Expansionskohorte aufgenommen werden, müssen vorherige Mutationstests durchgeführt werden, die Veränderungen innerhalb des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs zeigen, die voraussichtlich zu einer Aktivierung des Signalwegs führen werden.
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
• Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l,
• Hämoglobin >9 g/dl
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
• Korrigiertes Calcium = (0,8 * (normales Albumin – Pt-Albumin)) + Serum Ca
• Kalium und Magnesium innerhalb normaler Grenzen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich [oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind]
• Serumbilirubin im normalen Bereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
• INR ≤ 2
• Serumamylase und -lipase ≤ ULN
• Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit einem P13K-Inhibitor behandelt wurden.
• Patienten, die andere Prüftherapien erhalten.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Buparlisib 120 oder seinen sonstigen Bestandteilen
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (Bestrahlung und/oder Operation) für ZNS-Metastasen, zum Zeitpunkt der Registrierung klinisch stabil sind und keine Kortikosteroidtherapie erhalten
• Patienten mit akuter oder chronischer Leber- oder Nierenerkrankung oder Pankreatitis

• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten beurteilt:

  o Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, Vorgeschichte von Suizidversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)

• Angst ≥ CTCAE-Grad 3

  o Erfüllen Sie den Cut-off-Score von ≥ 10 auf der PHQ-9 bzw. einen Cut-off von ≥ 15 auf der GAD-7-Stimmungsskala oder wählen Sie eine positive Antwort von „1“, „2“ oder „3“. " zu Frage Nr. 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtwert des PHQ-9)

• Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2 oder einer anderen Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von Buparlisib120 signifikant verändern können (z. B. unkontrollierte Ulzerationen, Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)

• QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
• Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
• Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
• Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
• Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
• Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion

• Symptomatische Perikarditis

  • Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus oder Steroid-induziertem Diabetes mellitus.
  • Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

• Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen von Lungenvolumen, DLCO, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen

  • Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation behandelt wurden. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
  • Patienten, die derzeit mit einem Medikament behandelt werden, das das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes induzieren kann, und die Behandlung können vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Siehe Anhang A für eine Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente.

Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten o Hinweis: Topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.

• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma huang), Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Bitte beachten Sie Anhang A für eine Liste mit mäßigen bis starken Inhibitoren von CYP3A4 (Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A4 zulässig ist).
• Patienten, die eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder deren Nebenwirkungen der Chemotherapie oder gezielten Krebstherapie sich vor Beginn der Studie nicht auf Grad 1 erholt haben .
• Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.

Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben

• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzogen haben, Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben, oder Patienten, die im Verlauf der Studie möglicherweise einer größeren Operation bedürfen
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Cumarin-Derivat-Antikoagulans einnehmen.

Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 48 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Wirksame Methoden der Empfängnisverhütung.

• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Anamnese einer anderen malignen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, exzidiertem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Adenokarzinom der Prostata, das chirurgisch mit einem nicht nachweisbaren PSA nach der Behandlung behandelt wurde
• Patienten, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zu kooperieren