Buparlisib w przerzutowym raku przejściowokomórkowym nabłonka dróg moczowych

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Status wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥60%
• Rak urotelialny pęcherza moczowego, cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej z potwierdzeniem histologicznym w MSKCC. Pacjenci z nieoperowanymi guzami pierwotnymi mogą być włączeni do badania, o ile występują również objawy choroby przerzutowej.
• Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę z przerzutami. Choroba postępująca zostanie zdefiniowana jako nowe lub postępujące zmiany w obrazowaniu przekrojowym (RECIST wersja 1.1).

• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni, zgodnie z następującymi definicjami:

  • Pacjenci muszą być wcześniej leczeni co najmniej jednym cytotoksycznym środkiem chemioterapeutycznym, ale nie więcej niż czterema wcześniej cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi z powodu raka urotelialnego. Dozwolone jest stosowanie do czterech wcześniejszych środków chemioterapeutycznych, ponieważ konwencjonalna chemioterapia waha się od jednego leku (np. Gemcytabiny) do schematów obejmujących cztery środki (np. M-VAC to schemat czterech leków zawierający metotreksat, winblastynę, doksorubicynę i cisplatynę) .

Wcześniejsza terapia musiała składać się z co najmniej jednego z następujących: cisplatyna, karboplatyna, paklitaksel, docetaksel lub gemcytabina.

o Wcześniej stosowane leki cytotoksyczne mogły być podawane w okresie okołooperacyjnym lub z przerzutami i mogły być podawane sekwencyjnie (np. leczenie pierwszego rzutu, a następnie leczenie drugiego rzutu w czasie progresji) lub jako część pojedynczego schematu leczenia.

• Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby, które nie było wcześniej napromieniane. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
• Pacjenci włączani do badania fazy II muszą mieć przed leczeniem dostępną tkankę nowotworową do analizy markera szlaku PI3K/Akt: Należy przedłożyć jeden blok parafinowy, zamrożone loki lub 10 świeżo przygotowanych, niebarwionych preparatów z najbardziej reprezentatywnego pojedynczego bloku tkanki guza zatopionego w parafinie. Preferowane są preparaty z guza pierwotnego. Jeśli dostępne są bloki guza pierwotnego i przerzutowego, należy przedłożyć po 10 preparatów z każdego miejsca. Jeśli tkanka z guza pierwotnego nie jest dostępna, akceptowalny jest blok parafinowy lub niebarwione preparaty z miejsca przerzutu. Aspiraty cienkoigłowe (FNA) mają niewystarczającą ilość tkanki guza i są niedozwolone.
• Pacjenci włączani do kohorty ekspansyjnej muszą mieć wcześniejsze testy mutacyjne wykazujące zmiany w szlaku PI3K/Akt/mTOR, które zgodnie z przewidywaniami spowodują aktywację szlaku.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l,
• Hemoglobina >9 g/dl
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Skorygowany wapń = (0,8 * (normalna albumina - albumina Pt)) + surowica Ca
• Potas i magnez w normie
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie [lub ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby]
• Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
• INR ≤ 2
• Amylaza i lipaza w surowicy ≤ GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Zdolność do połykania leków doustnych

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne terapie eksperymentalne.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na Buparlisib 120 lub na jego substancje pomocnicze
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak pacjenci mogą wziąć udział w tym badaniu, jeśli > 4 tygodnie od zakończenia leczenia (naświetlanie i/lub operacja) przerzutów do OUN, są stabilni klinicznie w momencie rejestracji i nie otrzymują kortykosteroidów
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby lub nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  o Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)

• ≥ Lęk stopnia 3. CTCAE

  o Osiągnij punkt odcięcia ≥ 10 odpowiednio w PHQ-9 lub punkt odcięcia ≥ 15 w skali nastroju GAD-7 lub wybierz pozytywną odpowiedź „1”, „2” lub „3 " na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)

• Pacjenci z biegunką ≥ CTCAE stopnia 2 lub innymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie buparlizybu120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane, nudności, wymioty, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

• QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
• Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
• Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
• Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
• Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
• Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca

• Objawowe zapalenie osierdzia

  • Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą lub cukrzycą indukowaną steroidami.
  • Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

• Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów objętości płuc, DLCO, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach

  • Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
  • Pacjenci, którzy są obecnie leczeni jakimkolwiek lekiem, który może wydłużać odstęp QT lub wywoływać Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W Załączniku A znajduje się lista zabronionych leków wydłużających odstęp QT.

Pacjenci przewlekle leczeni steroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi o Uwaga: Stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są leczeni stabilnymi małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe.
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Lista umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 znajduje się w Załączniku A (należy pamiętać, że jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A4 jest dozwolone).
• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku lub u których działania niepożądane chemioterapii lub celowanej terapii przeciwnowotworowej nie zmniejszyły się do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania .
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.

Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku, pacjenci, u których nie ustąpiły skutki uboczne żadnej poważnej operacji lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji w trakcie badania
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub jakiegokolwiek innego leku przeciwzakrzepowego będącego pochodną kumaryny.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Skuteczne metody antykoncepcji.

• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, wyciętego raka in situ szyjki macicy lub gruczolakoraka gruczołu krokowego, który był leczony chirurgicznie niewykrywalnym po leczeniu PSA
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem