尿路上皮の転移性移行上皮癌におけるブパリシブ

包含基準:

• 18歳以上
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥60%
• MSKCCで組織学的に確認された、膀胱、尿道、尿管または腎盂の尿路上皮がん。 未切除の原発腫瘍を有する患者は、転移性疾患の証拠も存在する限り、登録することができます。
• 患者は進行性の転移性疾患を持っている必要があります。 進行性疾患は、断面画像 (RECIST バージョン 1.1) での新規または進行性病変として定義されます。

• 患者は、以下によって定義されるように、以前に治療を受けている必要があります。

  • -患者は、少なくとも1つの以前の細胞毒性化学療法剤による治療を受けている必要がありますが、尿路上皮癌に対する以前の細胞毒性化学療法剤は4つ以下です。 従来の化学療法は、1 種類の薬剤 (例: ゲムシタビン) から 4 種類の薬剤を含むレジメン (例: M-VAC は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、およびシスプラチンを含む 4 種類の薬剤レジメン) に及ぶため、最大 4 種類の以前の化学療法薬が許可されます。 .

以前の治療は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはゲムシタビンの少なくとも 1 つから成っていなければなりません。

o 以前の細胞傷害性薬剤は、周術期または転移状況で投与された可能性があり、逐次的に投与された可能性があります (例えば、進行時に一次治療に続いて二次治療を行う)、または単一のレジメンの一部として投与された可能性があります。

• 患者は、RECIST 1.1基準に従って、以前に照射されていない測定可能な疾患の部位を少なくとも1つ持っている必要があります。 患者がマーカー病変に対して以前に放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
• 第 II 相試験に登録する患者は、PI3K/Akt 経路マーカー分析に使用できる治療前の腫瘍組織を持っている必要があります。1 つのパラフィン ブロック、凍結したカール、または最も代表的な単一のパラフィン包埋腫瘍組織ブロックからの 10 枚の新たに調製した未染色のスライドを提出する必要があります。 原発腫瘍からのスライドが好ましい。 原発腫瘍ブロックと転移腫瘍ブロックの両方が利用可能な場合は、各部位から 10 枚のスライドを提出する必要があります。 原発腫瘍からの組織が利用できない場合は、パラフィン ブロックまたは転移部位からの染色されていないスライドが許容されます。 穿刺吸引物（FNA）は腫瘍組織が不十分であり、許可されていません。
• 拡張コホートに登録する患者は、PI3K/Akt/mTOR 経路の活性化をもたらすと予測される経路内の変化を示す事前の変異検査を受けている必要があります。
• -平均余命は12週間以上
• -次のように示される適切な骨髄機能: ANC ≥ 1.5 x 109/L、血小板 ≥ 100 x 109/L、
• ヘモグロビン >9 g/dL
• 正常範囲内の総カルシウム（血清アルブミンで補正）（悪性高カルシウム血症のコントロールのためのビスフォスフォネートの使用は許可されていません）
• 補正カルシウム = (0.8 * (通常のアルブミン - Pt のアルブミン)) + 血清 Ca
• 正常範囲内のカリウムとマグネシウム
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常範囲内[または肝転移が存在する場合は正常範囲の上限（ULN）の3.0倍以下]
• -正常範囲内の血清ビリルビン（または肝転移が存在する場合は≤1.5 x ULN;または十分に文書化されたギルバート症候群の患者の正常範囲内の直接ビリルビンを含む総ビリルビン≤3.0 x ULN）
• -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは24時間クリアランス≥50 mL /分
• INR ≤ 2
• -血清アミラーゼおよびリパーゼ≤ULN
• 空腹時血糖 ≤ 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
• 経口薬を飲み込む能力

除外基準:

• -PI3K阻害剤による以前の治療を受けた患者。
• -他の治験療法を受けている患者。
• -ブパルリシブ120またはその賦形剤に対する既知の過敏症のある患者
• 未治療の脳転移のある患者は除外されます。 ただし、CNS転移の治療（放射線および/または手術）の完了から4週間以上経過し、登録時に臨床的に安定しており、コルチコステロイド療法を受けていない患者は、この試験に参加できます。
• 急性または慢性の肝臓または腎臓の疾患または膵炎の患者

• -治験責任医師または精神科医によって判断された、または患者の気分評価アンケートの結果として、次の気分障害のある患者：

  大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂または自殺念慮の病歴、または殺人念慮の病歴が医学的に記録されているか、または進行中（他人に危害を加える差し迫ったリスク）

• ≥ CTCAE グレード 3 の不安

  o PHQ-9 で 10 以上のカットオフスコア、または GAD-7 気分スケールで 15 以上のカットオフスコアをそれぞれ満たすか、「1」、「2」、または「3」の肯定応答を選択するPHQ-9 における自殺念慮の可能性に関する質問番号 9 へ (PHQ-9 の合計スコアとは無関係)

• -CTCAEグレード2以上の下痢またはその他の胃腸（GI）機能障害または消化管疾患を有する患者 ブパルリシブ120の吸収を著しく変化させる可能性がある（例えば、潰瘍性疾患、制御不能、吐き気、嘔吐、吸収不良症候群、または小腸切除）
• -患者は、以下のいずれかを含む活動性の心臓病を患っています：

-Multiple Grated Acquisition (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) によって決定される左室駆出率 (LVEF) < 50%

• QTc > スクリーニング ECG で 480 ミリ秒 (QTcF 式を使用)
• 抗狭心症薬の使用が必要な狭心症
• 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
• -ペースメーカーを必要とする、または投薬で制御されない上室性および結節性不整脈
• ペースメーカーが必要な伝導異常
• 心機能の記録が損なわれた弁膜症

• 症候性心膜炎

  • コントロール不良の糖尿病またはステロイド誘発性糖尿病の患者。
  • -許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を危うくする可能性のある、その他の重度および/または制御されていない付随する病状（例：活動性または制御されていない感染症）

• 肺機能の著しい症候性悪化。 臨床的に必要な場合は、肺炎または肺浸潤を除外するために、肺気量、DLCO、室内空気での安静時の O2 飽和度の測定を含む肺機能検査を考慮する必要があります。

  • -造血コロニー刺激成長因子（例：G-CSF、GM-CSF）で治療された患者 治験薬を開始する2週間前。 エリスロポエチンまたはダルベポエチン療法は、登録の少なくとも 2 週間前に開始された場合、継続することができます
  • -現在、QT間隔を延長する可能性がある、またはTorsades de Pointesを誘発する可能性のある薬物による治療を受けており、治療を中止することも、治験薬を開始する前に別の薬物に切り替えることもできない患者。 禁止されている QT 延長薬のリストについては、付録 A を参照してください。

ステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性治療を受けている患者 o 注: 局所適用 (例: 発疹）、吸入スプレー（例： 閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例： 関節内) が許可されます。 -以前に治療された脳転移のある患者で、安定した低用量のコルチコステロイド治療を受けている患者（例：デキサメタゾン2 mg /日、プレドニゾロン10 mg /日）研究開始前の少なくとも14日間 治療は適格です。

• -治験薬を開始する前の7日以内に漢方薬と特定の果物を服用した患者。 漢方薬には、セントジョンズワート、カバ、マオウ（マオウ）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参が含まれますが、これらに限定されません。 果物には、CYP3A 阻害剤であるセビリア オレンジ、グレープフルーツ、プメロ、またはエキゾチックな柑橘類の果物が含まれます。
• -現在、アイソザイムCYP3Aの中等度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物で治療されており、研究を開始する前に治療を中止または別の薬物に切り替えることができない患者。 CYP3A4 の中程度から強力な阻害剤のリストについては、付録 A を参照してください (CYP3A4 の弱い阻害剤との併用が許可されていることに注意してください)。
• -治験薬を開始する前に化学療法または標的抗がん療法≤4週間（ニトロソウレア、抗体、またはマイトマイシンCの場合は6週間）を受けた患者、または化学療法または標的抗がん療法による副作用が治験開始前にグレード1に回復していない.
• -継続的または断続的な低分子治療（モノクローナル抗体を除く）を受けた患者治験薬を開始する前の有効半減期が5以下、またはそのような治療の副作用から回復していない。

4週間以下の広視野放射線療法または緩和のための限られたフィールド放射線治療を受けた患者 治験薬を開始する前の2週間以下、またはそのような治療の副作用から回復していない

• -治験薬を開始する2週間前までに大手術を受けた患者、大手術の副作用から回復していない患者、または研究の過程で大手術が必要になる可能性のある患者
• -現在、ワルファリンナトリウムまたはその他のクマリン誘導体抗凝固剤の治療用量を服用している患者。

妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊法を採用していない出産の可能性のある成人。 -出産の可能性のある女性は、治療開始の48時間前までに血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 避妊の効果的な方法。

• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断
• -3年以内の別の悪性腫瘍の病歴。ただし、非黒色腫皮膚がん、切除された子宮頸部の上皮内がんまたは前立腺の腺がんは、検出不可能な治療後のPSAで外科的に治療されています
• -研究プロトコルを順守したくない、または順守できない患者、または研究者に完全に協力する患者