Buparlisib en carcinoma metastásico de células de transición de urotelio

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) ≥60%
• Carcinoma urotelial de vejiga, uretra, uréter o pelvis renal, con confirmación histológica en MSKCC. Los pacientes con tumores primarios no resecados pueden inscribirse siempre que también haya evidencia de enfermedad metastásica.
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica progresiva. La enfermedad progresiva se definirá como lesiones nuevas o progresivas en imágenes transversales (RECIST Versión 1.1).

• Los pacientes deben haber sido tratados previamente, tal como se define a continuación:

  • Los pacientes deben haber recibido tratamiento con al menos un agente quimioterapéutico citotóxico previo, pero no más de cuatro agentes quimioterapéuticos citotóxicos previos para el carcinoma urotelial. Se permiten hasta cuatro agentes de quimioterapia anteriores, ya que la quimioterapia convencional varía desde un solo fármaco (p. ej., gemcitabina) hasta regímenes que contienen cuatro agentes (p. ej., M-VAC es un régimen de cuatro fármacos que contiene metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) .

La terapia previa debe haber consistido en al menos uno de los siguientes: cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel o gemcitabina.

o Los agentes citotóxicos anteriores se pueden haber administrado en el entorno perioperatorio o metastásico y se pueden haber administrado secuencialmente (p. ej., tratamiento de primera línea seguido de tratamiento de segunda línea en el momento de la progresión) o como parte de un régimen único.

• Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 que no haya sido irradiado previamente. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Los pacientes que se inscriban en el estudio de fase II deben tener tejido tumoral pretratamiento disponible para el análisis del marcador de la vía PI3K/Akt: se debe enviar un bloque de parafina, rizos congelados o 10 portaobjetos recién preparados sin teñir del bloque de tejido tumoral único más representativo incluido en parafina. Se prefieren los portaobjetos del tumor primario. Si están disponibles los bloques de tumor primario y metastásico, se deben enviar 10 portaobjetos de cada uno de los sitios. Si no se dispone de tejido del tumor primario, son aceptables un bloque de parafina o portaobjetos sin teñir de un sitio metastásico. Los aspirados con aguja fina (FNA) tienen tejido tumoral insuficiente y no están permitidos.
• Los pacientes que se inscriban en la Cohorte de Expansión deben tener pruebas mutacionales previas que demuestren alteraciones dentro de la vía PI3K/Akt/mTOR que se prevé que resulten en la activación de la vía.
• Esperanza de vida de ≥ 12 semanas
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1.5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
• Hemoglobina >9 g/dL
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
• Calcio corregido = (0.8 * (Albúmina normal - Albúmina de Pt)) + Ca sérico
• Potasio y magnesio dentro de los límites normales
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal [o ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN) si hay metástasis hepáticas]
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o ≤ 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
• RIN ≤ 2
• Amilasa y lipasa séricas ≤ LSN
• Glucosa plasmática en ayunas ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Capacidad para tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K.
• Pacientes que reciben cualquier otra terapia en investigación.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a Buparlisib 120 o a sus excipientes
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas. Sin embargo, los pacientes pueden participar en este ensayo si han pasado más de 4 semanas desde la finalización de la terapia (radiación y/o cirugía) para las metástasis del SNC, están clínicamente estables en el momento del registro y no reciben terapia con corticosteroides.
• Pacientes con enfermedad hepática o renal aguda o crónica o pancreatitis

• Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

  o Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)

• Ansiedad ≥ CTCAE grado 3

  o Alcanzar la puntuación de corte de ≥ 10 en el PHQ-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o seleccionar una respuesta positiva de "1", "2" o "3 " a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)

• Pacientes con diarrea ≥ CTCAE grado 2 u otro deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de Buparlisib120 (p. ej., enfermedades ulcerosas, no controladas, náuseas, vómitos, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

• QTc > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
• Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
• Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
• Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
• Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca

• Pericarditis sintomática

  • Pacientes con diabetes mellitus no controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides.
  • Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

• Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares, DLCO, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.

  • Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
  • Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte el Apéndice A para obtener una lista de medicamentos prohibidos para prolongar el intervalo QT.

Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor o Nota: Aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. ej., dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio. Consulte el Apéndice A para obtener una lista de inhibidores moderados a fuertes de CYP3A4 (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A4).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio o cuyos efectos secundarios de la quimioterapia o la terapia dirigida contra el cáncer no se hayan recuperado a un grado 1 antes de comenzar el ensayo. .
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluidos los anticuerpos monoclonales) ≤ 5 vidas medias efectivas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia

• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor o pacientes que puedan necesitar una cirugía mayor durante el curso del estudio
• Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.

Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad fértil que no empleen un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 48 horas antes de iniciar el tratamiento. Métodos eficaces de control de la natalidad.

• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Historial de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ extirpado del cuello uterino o adenocarcinoma de próstata que ha sido tratado quirúrgicamente con un PSA posterior al tratamiento que no es detectable
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador