Buparlisibe em Carcinoma Metastático de Células de Transição do Urotélio

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥60%
• Carcinoma urotelial de bexiga, uretra, ureter ou pelve renal, com confirmação histológica em MSKCC. Pacientes com tumores primários não ressecados podem ser inscritos, desde que também haja evidência de doença metastática.
• Os pacientes devem ter doença metastática progressiva. Doença progressiva será definida como lesões novas ou progressivas em imagens transversais (RECIST versão 1.1).

• Os pacientes devem ter sido previamente tratados, conforme definido a seguir:

  • Os pacientes devem ter recebido tratamento com pelo menos um agente quimioterápico citotóxico anterior, mas não mais do que quatro agentes quimioterápicos citotóxicos anteriores para carcinoma urotelial. São permitidos até quatro agentes quimioterápicos prévios, uma vez que a quimioterapia convencional varia de apenas um medicamento (por exemplo, gencitabina) a regimes que contêm quatro agentes (por exemplo, M-VAC é um regime de quatro medicamentos contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina) .

A terapia anterior deve consistir em pelo menos um dos seguintes: cisplatina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel ou gemcitabina.

o Os agentes citotóxicos anteriores podem ter sido administrados no cenário perioperatório ou metastático e podem ter sido administrados sequencialmente (por exemplo, tratamento de primeira linha seguido de tratamento de segunda linha no momento da progressão) ou como parte de um regime único.

• Os pacientes devem ter pelo menos um local de doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 que não tenha sido previamente irradiado. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação.
• Os pacientes inscritos no estudo de Fase II devem ter tecido tumoral pré-tratamento disponível para análise do marcador da via PI3K/Akt: Um bloco de parafina, cachos congelados ou 10 lâminas não coradas recém-preparadas do bloco de tecido tumoral embebido em parafina mais representativo devem ser enviados. As lâminas do tumor primário são preferidas. Se os blocos de tumor primário e metastático estiverem disponíveis, 10 lâminas de cada um dos locais devem ser enviadas. Se o tecido do tumor primário não estiver disponível, um bloco de parafina ou lâminas não coradas de um local metastático são aceitáveis. Aspirados com agulha fina (FNAs) têm tecido tumoral insuficiente e não são permitidos.
• Os pacientes inscritos na Coorte de Expansão devem ter testes mutacionais anteriores que demonstrem alterações na via PI3K/Akt/mTOR prevista para resultar na ativação da via.
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas
• Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
• Hemoglobina >9 g/dL
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bisfosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• Cálcio corrigido = (0,8 * (Albumina normal - Pt's Albumina)) + Ca sérico
• Potássio e magnésio dentro dos limites normais
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal [ou ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas]
• Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou ≤ 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min
• RNI ≤ 2
• Amilase e lipase séricas ≤ LSN
• Glicemia plasmática em jejum ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Capacidade de engolir medicação oral

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de P13K.
• Pacientes recebendo qualquer outra terapia experimental.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao Buparlisib 120 ou aos seus excipientes
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são excluídos. No entanto, os pacientes podem participar deste estudo se > 4 semanas após o término da terapia (radiação e/ou cirurgia) para metástases no SNC, estiverem clinicamente estáveis ​​no momento do registro e não estiverem recebendo terapia com corticosteroides
• Pacientes com doença hepática ou renal aguda ou crônica ou pancreatite

• Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  o História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)

• ≥ Ansiedade grau 3 CTCAE

  o Cumpra a pontuação de corte de ≥ 10 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou selecione uma resposta positiva de "1", "2" ou "3 " à pergunta número 9 sobre o potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)

• Pacientes com diarreia ≥ CTCAE grau 2 ou outro comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de Buparlisibe120 (por exemplo, doenças ulcerativas, descontroladas, náuseas, vômitos, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

• QTc > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
• Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
• Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
• Anormalidade de condução que requer um marca-passo
• Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca

• pericardite sintomática

  • Pacientes com diabetes melito não controlado ou diabetes melito induzido por esteroides.
  • Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

• Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar incluindo medidas de volumes pulmonares, DLCO, saturação de O2 em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares

  • Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
  • Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o Apêndice A para obter uma lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT.

Doentes a receber tratamento crónico com esteroides ou outro agente imunossupressor o Nota: Aplicações tópicas (p. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas que estão em tratamento estável com corticosteróide de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis.

• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores de CYP3A, laranjas de Sevilha, toranjas, pummelos ou frutas cítricas exóticas.
• Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o Apêndice A para obter uma lista de inibidores moderados a fortes do CYP3A4 (observe que o tratamento concomitante com inibidores fracos do CYP3A4 é permitido).
• Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou cujos efeitos colaterais da quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada não se recuperaram para um grau 1 antes de iniciar o estudo .
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequena molécula (excluindo anticorpos monoclonais) ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.

Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia

• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o estudo
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina.

Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos em idade fértil que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 48 horas antes de iniciar o tratamento. Métodos eficazes de controle de natalidade.

• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma excisado in situ do colo do útero ou adenocarcinoma da próstata que foi tratado cirurgicamente com um PSA pós-tratamento não detectável
• Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador