Бупарлисиб при метастатическом переходно-клеточном раке уротелия

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Карновский статус производительности (KPS) ≥60%
• Уротелиальная карцинома мочевого пузыря, уретры, мочеточника или почечной лоханки с гистологическим подтверждением в MSKCC. Пациенты с нерезецированными первичными опухолями могут быть включены в исследование при наличии признаков метастатического заболевания.
• У пациентов должно быть прогрессирующее метастатическое заболевание. Прогрессирующее заболевание будет определяться как появление новых или прогрессирующих поражений на изображениях поперечного сечения (версия RECIST 1.1).

• Пациенты должны ранее лечиться, как это определено следующим образом:

  • Пациенты должны пройти лечение по крайней мере одним предшествующим цитотоксическим химиотерапевтическим агентом, но не более чем четырьмя предшествующими цитотоксическими химиотерапевтическими агентами по поводу уротелиальной карциномы. Допускается до четырех предшествующих химиотерапевтических агентов, поскольку обычная химиотерапия варьируется от одного препарата (например, гемцитабина) до схем, содержащих четыре агента (например, M-VAC представляет собой схему из четырех препаратов, содержащую метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин). .

Предшествующая терапия должна состоять как минимум из одного из следующих препаратов: цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел или гемцитабин.

o Предыдущие цитотоксические агенты могли вводиться в периоперационном периоде или при метастазировании и могли вводиться последовательно (например, лечение первой линии с последующим лечением второй линии во время прогрессирования) или как часть одной схемы.

• Пациенты должны иметь по крайней мере один участок поддающегося измерению заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1, который ранее не подвергался облучению. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.
• Пациенты, включенные в исследование фазы II, должны иметь опухолевые ткани до лечения для анализа маркеров пути PI3K/Akt: необходимо предоставить один парафиновый блок, замороженные завитки или 10 свежеприготовленных неокрашенных слайдов из наиболее репрезентативного одиночного блока опухолевой ткани, залитого парафином. Слайды из первичной опухоли являются предпочтительными. Если доступны как первичный, так и метастатический опухолевые блоки, необходимо представить по 10 слайдов из каждой локализации. Если ткань из первичной опухоли недоступна, приемлемы парафиновый блок или неокрашенные предметные стекла из места метастазирования. Тонкоигольные аспираты (FNA) имеют недостаточно опухолевой ткани и не разрешены.
• Пациенты, включенные в группу расширения, должны пройти предварительное мутационное тестирование, демонстрирующее изменения в пути PI3K/Akt/mTOR, которые, по прогнозам, приведут к активации пути.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л,
• Гемоглобин >9 г/дл
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
• Скорректированный кальций = (0,8 * (нормальный альбумин - альбумин Pt)) + сывороточный кальций
• Калий и магний в пределах нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы [или ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печень]
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
• МНО ≤ 2
• Амилаза и липаза в сыворотке ≤ ВГН
• Глюкоза плазмы натощак ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
• Способность проглатывать пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые методы лечения.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к Бупарлисибу 120 или его вспомогательным веществам.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключаются. Тем не менее, пациенты могут участвовать в этом исследовании, если прошло более 4 недель после завершения терапии (лучевой и/или хирургической) по поводу метастазов в ЦНС, они клинически стабильны на момент регистрации и не получают кортикостероидную терапию.
• Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени или почек или панкреатитом

• Пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

  o Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)

• ≥ Тревога 3 степени по CTCAE

  o Достичь порогового значения ≥ 10 баллов по шкале PHQ-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбрать положительный ответ «1», «2» или «3». » на вопрос № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)

• Пациенты с диареей ≥ степени 2 по шкале CTCAE или другими нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание бупарлисиба120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)

• QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
• Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
• Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
• Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
• Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
• Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции

• Симптоматический перикардит

  • Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или сахарным диабетом, вызванным стероидами.
  • Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола

• Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность исследования функции легких, включая измерение легочных объемов, DLCO, сатурации O2 в покое на комнатном воздухе, чтобы исключить пневмонит или легочные инфильтраты.

  • Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
  • Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любым лекарством, которое может удлинить интервал QT или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Обратитесь к Приложению А за списком запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами. o Примечание: местное применение (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые получают стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.

• Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Приложению A для получения списка умеренных и сильных ингибиторов CYP3A4 (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A4 разрешено).
• Пациенты, которые получали химиотерапию или таргетную противораковую терапию ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или чьи побочные эффекты от химиотерапии или таргетной противоопухолевой терапии не восстановились до степени 1 до начала исследования. .
• Пациенты, получавшие какие-либо непрерывные или периодические низкомолекулярные терапевтические средства (за исключением моноклональных антител) в течение ≤ 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.

Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции, или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в ходе исследования.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумарина.

Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые детородного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность за ≤ 48 часов до начала лечения. Эффективные методы контрацепции.

• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• История другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи, иссеченной карциномы in situ шейки матки или аденокарциномы предстательной железы, которая была хирургически вылечена с постлечебным ПСА, который не определяется
• Пациенты, которые не желают или не могут соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.