Buparlisibi virtsaputken metastaattisessa siirtymäsolukarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥60 %
• Virtsarakon, virtsaputken, virtsanjohtimen tai munuaislantion uroteelisyöpä, histologinen vahvistus MSKCC:ssä. Potilaita, joilla on leikkaamattomia primaarisia kasvaimia, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin on myös näyttöä etäpesäkkeestä.
• Potilailla on oltava etenevä metastaattinen sairaus. Progressiivinen sairaus määritellään uusiksi tai progressiivisiksi vaurioiksi poikkileikkauskuvauksessa (RECIST-versio 1.1).

• Potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu seuraavan määritelmän mukaisesti:

  • Potilaiden on oltava saaneet hoitoa vähintään yhdellä aikaisemmalla sytotoksisella kemoterapia-aineella, mutta enintään neljällä aikaisemmalla sytotoksisella kemoterapia-aineella uroteelisyövän hoitoon. Enintään neljä aikaisempaa kemoterapia-ainetta on sallittu, koska perinteinen kemoterapia vaihtelee vain yhdestä lääkkeestä (esim. gemsitabiini) neljää ainetta sisältäviin hoito-ohjelmiin (esim. M-VAC on neljän lääkkeen hoito-ohjelma, joka sisältää metotreksaattia, vinblastiinia, doksorubisiinia ja sisplatiinia). .

Aiemman hoidon on täytynyt sisältää vähintään yksi seuraavista: sisplatiini, karboplatiini, paklitakseli, dosetakseli tai gemsitabiini.

o Aikaisemmat sytotoksiset aineet on voitu antaa perioperatiivisessa tai metastaattisessa ympäristössä ja niitä on voitu antaa peräkkäin (esim. ensimmäisen linjan hoito, jota seuraa toisen linjan hoito etenemisen aikana) tai osana yhtä hoito-ohjelmaa.

• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST 1.1 -kriteeriä kohti, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkivaurioon (leesioihin), etenemisestä säteilyn jälkeen on oltava näyttöä.
• Potilailla, jotka otetaan mukaan vaiheen II tutkimukseen, on oltava saatavilla esihoitoa kasvainkudosta PI3K/Akt-reittimarkkerianalyysiä varten: Yksi parafiinilohko, jäädytetyt kiharat tai 10 juuri valmistettua värjäytymätöntä objektilasia edustavimmasta yksittäisestä parafiiniin upotetusta kasvainkudoslohkosta. Primaarisen kasvaimen diat ovat edullisia. Jos sekä primaarinen että metastaattinen kasvainlohko on saatavilla, tulee lähettää 10 objektilasia kustakin paikasta. Jos primaarisen kasvaimen kudosta ei ole saatavilla, parafiiniblokki tai värjäämättömät objektilasit etäpesäkkeestä ovat hyväksyttäviä. Hienoneula-aspiraateissa (FNA:issa) ei ole riittävästi kasvainkudosta, eivätkä ne ole sallittuja.
• Laajennuskohorttiin ilmoittautuvilla potilailla on oltava aiemmat mutaatiotestit, jotka osoittavat muutokset PI3K/Akt/mTOR-reitillä, joiden ennustetaan johtavan reitin aktivaatioon.
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l,
• Hemoglobiini >9 g/dl
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bisfosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Korjattu kalsium = (0,8 * (normaali albumiini - Pt:n albumiini)) + seerumin Ca
• Kaliumia ja magnesiumia normaaleissa rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella [tai ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja esiintyy]
• Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai ≤ 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
• INR ≤ 2
• Seerumin amylaasi ja lipaasi ≤ ULN
• Plasman paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Kyky niellä suun kautta otettavaa lääkettä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimushoitoja.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä Buparlisib 120:lle tai sen apuaineille
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, eivät kuulu tähän. Potilaat voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos keskushermoston etäpesäkkeiden hoidon (säteilyn ja/tai leikkauksen) päättymisestä on kulunut yli 4 viikkoa, he ovat kliinisesti stabiileja rekisteröintihetkellä eivätkä saa kortikosteroidihoitoa.
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksa- tai munuaissairaus tai haimatulehdus

• Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella:

  o Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita)

• ≥ CTCAE asteen 3 ahdistus

  o Täytä raja-arvo ≥ 10 PHQ-9:ssä tai raja-arvo ≥ 15 GAD-7 mieliala-asteikossa, tai valitse positiivinen vastaus "1", "2" tai "3". " kysymykseen numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)

• Potilaat, joilla on ripuli ≥ CTCAE-aste 2 tai muu maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa Buparlisib120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon, pahoinvointi, oksentelu, imeytymishäiriö tai ohutsuolen uusiutuminen)
• Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Grated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)

• QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa)
• Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
• Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
• Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
• Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
• Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö

• Oireinen perikardiitti

  • Potilaat, joilla on hallitsematon diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus.
  • Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

• Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintatestejä, mukaan lukien keuhkojen tilavuuden, DLCO:n ja O2-saturaation mittaukset levossa huoneilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.

  • Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista
  • Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa millä tahansa lääkkeellä, joka voi pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes -kohtauksia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso liitteestä A luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä.

Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla o Huomautus: Paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka saavat vakaata matalaannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia.

• Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng. Hedelmiä ovat CYP3A-estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät.
• Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso liitteestä A luettelo kohtalaisista tai vahvoista CYP3A4:n estäjistä (Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A4:n estäjien kanssa on sallittu).
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai joiden kemoterapian tai kohdistetun syöpähoidon sivuvaikutukset eivät ole toipuneet 1. asteeseen ennen tutkimuksen aloittamista .
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet), joiden puoliintumisaika on ≤ 5 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.

Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista tai potilaat, jotka saattavat tarvita suuren leikkauksen tutkimuksen aikana
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumariinijohdannaista antikoagulanttia.

Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen ≤ 48 tuntia ennen hoidon aloittamista. Tehokkaat ehkäisymenetelmät.

• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kolmen vuoden sisällä, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, leikattu kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhasen adenokarsinooma, joka on hoidettu kirurgisesti hoidon jälkeisellä PSA:lla, jota ei voida havaita
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa tai tekevät täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa