Alisertib til behandling af patienter med tilbagevendende eller vedvarende leiomyosarkom i livmoderen
22. juli 2019 opdateret af: National Cancer Institute (NCI)
En fase II-evaluering af MLN8237 (NSC# 747888) i behandlingen af tilbagevendende eller vedvarende leiomyosarkom i uterus
Dette fase II-forsøg undersøger, hvor godt alisertib virker ved behandling af patienter med leiomyosarkom i livmoderen, der er vendt tilbage eller vedvarende.
Alisertib kan stoppe væksten af tumorceller ved at blokere nogle af de enzymer, der er nødvendige for cellevækst.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. At vurdere den kliniske aktivitet af MLN8237 (alisertib) hos patienter med tilbagevendende eller vedvarende leiomyosarkom i livmoderen, som har modtaget en eller to tidligere cytotoksiske behandlinger og hyppigheden af patienter, der overlever progressionsfrit i mindst 6 måneder efter påbegyndelse af behandling eller har objektiv tumorrespons.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. At bestemme hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger som vurderet af Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE v4) blandt kvinder med leiomyosarkom behandlet med MLN8237.
II. At bestemme fordelingen af progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).
TERTIÆRE MÅL:
I. At bestemme forholdet mellem Aurora A Kinase-ekspression, målt ved immunhistokemi, med objektiv respons, PFS efter 6 måneder, overlevelse og progressionsfri overlevelse.
OMRIDS:
Patienter modtager alisertib oralt (PO) to gange dagligt (BID) på dag 1-7. Kurser gentages hver 21. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne hver 3. måned i 2 år og derefter hver 6. måned i 3 år.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
23
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Connecticut
-
Hartford, Connecticut, Forenede Stater, 06105
- Smilow Cancer Hospital Care Center at Saint Francis
-
Hartford, Connecticut, Forenede Stater, 06102
- Hartford Hospital
-
New Britain, Connecticut, Forenede Stater, 06050
- The Hospital of Central Connecticut
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Forenede Stater, 32803
- Florida Hospital Orlando
-
-
Hawaii
-
Honolulu, Hawaii, Forenede Stater, 96813
- University of Hawaii Cancer Center
-
-
Idaho
-
Boise, Idaho, Forenede Stater, 83706
- Saint Alphonsus Cancer Care Center-Boise
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Hinsdale, Illinois, Forenede Stater, 60521
- Sudarshan K Sharma MD Limted-Gynecologic Oncology
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Forenede Stater, 46202
- Indiana University/Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
Indianapolis, Indiana, Forenede Stater, 46260
- Saint Vincent Hospital and Health Care Center
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, Forenede Stater, 50010
- McFarland Clinic PC-William R Bliss Cancer Center
-
Des Moines, Iowa, Forenede Stater, 50309
- Iowa Methodist Medical Center
-
Des Moines, Iowa, Forenede Stater, 50314
- Mercy Medical Center - Des Moines
-
Des Moines, Iowa, Forenede Stater, 50309
- Medical Oncology and Hematology Associates-Des Moines
-
Des Moines, Iowa, Forenede Stater, 50316
- Iowa Lutheran Hospital
-
Des Moines, Iowa, Forenede Stater, 50309
- Iowa-Wide Oncology Research Coalition NCORP
-
Des Moines, Iowa, Forenede Stater, 50314
- Medical Oncology and Hematology Associates-Laurel
-
Iowa City, Iowa, Forenede Stater, 52242
- University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48106-0995
- Saint Joseph Mercy Hospital
-
Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48106
- Michigan Cancer Research Consortium NCORP
-
Dearborn, Michigan, Forenede Stater, 48124
- Beaumont Hospital-Dearborn
-
Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48236
- Saint John Hospital and Medical Center
-
Flint, Michigan, Forenede Stater, 48502
- Hurley Medical Center
-
Grand Blanc, Michigan, Forenede Stater, 48439
- Genesys Regional Medical Center
-
Jackson, Michigan, Forenede Stater, 49201
- Allegiance Health
-
Lansing, Michigan, Forenede Stater, 48912
- Sparrow Hospital
-
Livonia, Michigan, Forenede Stater, 48154
- Saint Mary Mercy Hospital
-
Pontiac, Michigan, Forenede Stater, 48341
- Saint Joseph Mercy Oakland
-
Port Huron, Michigan, Forenede Stater, 48060
- Lake Huron Medical Center
-
Saginaw, Michigan, Forenede Stater, 48601
- Saint Mary's of Michigan
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Forenede Stater, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
- Washington University School of Medicine
-
Springfield, Missouri, Forenede Stater, 65804
- Cancer Research for the Ozarks NCORP
-
Springfield, Missouri, Forenede Stater, 65807
- CoxHealth South Hospital
-
Springfield, Missouri, Forenede Stater, 65804
- Mercy Hospital Springfield
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Forenede Stater, 68114
- Nebraska Methodist Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forenede Stater, 27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
Charlotte, North Carolina, Forenede Stater, 28203
- Carolinas Medical Center/Levine Cancer Institute
-
Winston-Salem, North Carolina, Forenede Stater, 27104
- Southeast Clinical Oncology Research (SCOR) Consortium NCORP
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44106
- Case Western Reserve University
-
Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43214
- Riverside Methodist Hospital
-
Mentor, Ohio, Forenede Stater, 44060
- Lake University Ireland Cancer Center
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Forenede Stater, 73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
-
Tulsa, Oklahoma, Forenede Stater, 74146
- Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute-Tulsa
-
-
Pennsylvania
-
Abington, Pennsylvania, Forenede Stater, 19001
- Abington Memorial Hospital
-
West Reading, Pennsylvania, Forenede Stater, 19611
- Reading Hospital
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Forenede Stater, 02905
- Women and Infants Hospital
-
-
South Carolina
-
Anderson, South Carolina, Forenede Stater, 29621
- AnMed Health Cancer Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Memorial Hermann Texas Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (VOKSEN, OLDER_ADULT)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Kvinde
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal have uhelbredelig tilbagevendende eller vedvarende uterin leiomyosarkom; histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet
- Patienter skal have målbar sygdom; målbar sygdom er defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (version 1.1); målbar sygdom defineres som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres); hver læsion skal være >= 10 mm, når den måles ved computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller tykkelsesmåling ved klinisk undersøgelse; eller >= 20 mm målt ved røntgen af thorax; lymfeknuder skal være >= 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR
- Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST version 1.1; tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling
- Patienter må ikke være berettiget til en højere prioritet Gynecologic Oncology Group (GOG) protokol, hvis en sådan findes; generelt vil dette referere til enhver aktiv GOG fase III protokol for den samme patientpopulation (12/10/2012)
- Patienter, der har modtaget et tidligere regime, skal have en GOG præstationsstatus på 0, 1 eller 2; Patienter, der har modtaget to tidligere regimer, skal have en GOG præstationsstatus på 0 eller 1
- Patienter bør være fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion [UTI])
- Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering
- Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive kemoterapi og immunologiske midler, skal seponeres mindst tre uger før registrering (12/10/2012)
- Enhver tidligere strålebehandling skal seponeres mindst fire uger før registrering (12/10/2012)
- Patienterne skal have haft mindst ét tidligere kemoterapeutisk regime til behandling af leiomyosarkom
- Patienter har tilladelse til at modtage, men er ikke forpligtet til at modtage, en ekstra cytotoksisk kur til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom (12/10/2012)
- Patienter må IKKE have modtaget nogen tidligere behandling rettet mod Aurora kinase til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom; patienter, der blev behandlet på GOG-0250 (gemcitabin + docetaxel plus bevacizumab vs placebo) er kvalificerede; behandling på GOG-0250 tæller som ET tidligere regime
- Leukocytter >= 3.000/mcL
- Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
- Blodplader >= 100.000/mcL
- Serumkreatinin =< institutionel øvre grænse for normal normal (ULN) ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73m^2 (beregnet eller målt)
- Bilirubin =< ULN
- Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
- Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN
- Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger
- Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før undersøgelsens start og praktisere en effektiv form for prævention; gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
- Patienter skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste i 2 timer før og 1 time efter administration af MLN8237
- Patienten må ikke have taget midler, der påvirker gastrisk pH inden for 4 dage (enhver protonpumpehæmmer) eller 1 dag (enhver histamin-2-antagonist) efter den planlagte behandlingsstart; patienter skal kunne undgå alle andre typer antacida i 2 timer før og 2 timer efter hver dosis af MLN8237
Ekskluderingskriterier:
- Patienter, der har haft tidligere behandling med MLN8237 eller har deltaget i en undersøgelse af en undersøgelsesforbindelse eller -anordning inden for 4 uger efter indtræden i denne undersøgelse
- Patienter, der er blevet opereret (eksklusive biopsi), strålebehandling eller kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) forud for den planlagte start af protokolbehandlingen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere; patienter, der har haft hormonelle midler inden for 1 uge efter den planlagte start af protokolbehandling
- Patienter med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller duktalt carcinom in situ af brystet, er udelukket, hvis der er tegn på, at andre maligne sygdomme er til stede inden for de sidste tre år
- Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling af en hvilken som helst del af bughulen eller bækkenet ANDRE END til behandling af uterint leiomyosarkom inden for de sidste tre år, er udelukket; således er patienter med tidligere bækkenbestråling for uterin leiomyosarkom egnede; forudgående stråling for lokaliseret kræft i bryst, hoved og hals eller hud er tilladt, forudsat at den er gennemført mere end tre år før registreringen, og patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
- Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi for en hvilken som helst mave- eller bækkentumor ANDEN END til behandling af uterin leiomyosarkom inden for de sidste tre år, er udelukket; patienter kan have modtaget forudgående adjuverende kemoterapi for lokaliseret brystkræft, forudsat at den er afsluttet mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
- Patienter, der ammer, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn fra MLN8237
- Patienter med en historie med metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis
- Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN8237, inklusive men ikke begrænset til etableret allergisk reaktion over for benzodiazepiner
- Patienter, der er kendt for at være positive med human immundefektvirus (HIV).
- Patienter, der tidligere har haft allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
- Patienter med en kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt; eller enhver tilstand, der kan resultere i overdreven toksicitet forbundet med de benzodiazepinlignende virkninger af MLN8237
- Patienter, som kræver konstant administration af protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller pancreasenzymer; intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt
- Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin eller opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 1 time efter administration af MLN8237 eller enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, herunder malabsorption eller resektion af bugspytkirtlen eller øvre tarm
- Patienter, der har fået behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptiske lægemidler phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, primidon eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af MLN8237 og under undersøgelsen
- Patienter, der har haft et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivningen eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III (markeret begrænsning af fysisk aktivitet, behagelig hvile, men mindre end almindelig aktivitet forårsager træthed, hjertebanken eller dyspnø) eller IV (ude af stand til at udføre nogen fysisk aktivitet uden ubehag, symptomer på hjerteinsufficiens i hvile, hvis der udføres fysisk aktivitet, ubehag øges) hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller aktivt ledningssystem abnormiteter; Inden studiestart skal enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
- Patienter skal begrænse alkoholforbruget til højst 1 standardenhed alkohol (12 oz øl [350 ml], 1,5 oz [45 ml] 80-proof alkohol eller et 6-oz [175 ml] glas vin) om dagen under undersøgelsen og i 30 dage fra den sidste dosis af MLN8237; patienter, der ikke er i stand til at overholde disse begrænsninger, er ikke berettigede
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Behandling (alisertib)
Patienter modtager alisertib PO BID på dag 1-7.
Kurser gentages hver 21. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
|
Korrelative undersøgelser
Givet PO
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS) > 6 måneder
Tidsramme: Vurderet hver anden cyklus i de første 6 måneder; derefter hver 3. måned fra datoen for indskrivningen indtil datoen for første dokumenterede progression eller datoen for dødsfald uanset årsag, alt efter hvad der kom først, vurderet op til 60 måneder.
|
Hvorvidt patienten overlevede progressionsfrit i mindst 6 måneder.
90 % konfidensinterval (Bonferroni korrigeret).
Progression er defineret som en stigning på mindst 20 % i summen af diametrene af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum af undersøgelsen (dette inkluderer basissummen, hvis den er den mindste i undersøgelsen).
Ud over den relative stigning på 20 % skal summen også vise en absolut stigning på mindst 5 mm.
(Bemærk: udseendet af en eller flere nye læsioner betragtes også som progressioner).
Progression omfatter fremkomsten af en eller flere nye læsioner og/eller utvetydig progression af eksisterende ikke-mållæsioner.
Utvetydig progression bør normalt ikke overtrumfe mållæsionsstatus.
Det skal være repræsentativt for den overordnede sygdomsstatusændring, ikke en enkelt læsionsstigning.
|
Vurderet hver anden cyklus i de første 6 måneder; derefter hver 3. måned fra datoen for indskrivningen indtil datoen for første dokumenterede progression eller datoen for dødsfald uanset årsag, alt efter hvad der kom først, vurderet op til 60 måneder.
|
|
Tumorrespons
Tidsramme: Hver anden cyklus i de første 6 måneder; derefter hver 3. måned, indtil tilbagetrækning fra undersøgelsesbehandling eller sygdomsprogression er bekræftet.
|
Komplet og delvis tumorrespons af RECIST 1.1.
Patientrespons bruger den bedste overordnede respons under behandlingen.
Fuldstændig respons er defineret som forsvinden af alle mållæsioner og ikke-mållæsioner, og eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i den korte akse til <10 mm.
Delvis respons er defineret som et fald på mindst 30 % i summen af diametrene for mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-sumdiametrene.
Helt eller delvist svar kræver bekræftelse på mere end eller lig med 4 uger fra den første dokumentation.
|
Hver anden cyklus i de første 6 måneder; derefter hver 3. måned, indtil tilbagetrækning fra undersøgelsesbehandling eller sygdomsprogression er bekræftet.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: Fra studiestart til død eller sidste kontakt, op til 5 år.
|
Den observerede levetid fra indtræden i undersøgelsen til døden eller datoen for sidste kontakt.
|
Fra studiestart til død eller sidste kontakt, op til 5 år.
|
|
Antal deltagere med uønskede hændelser som vurderet af NCI CTCAE Version 4.0
Tidsramme: Hver cyklus under behandlingen og 30 dage efter sidste behandling, op til 5 år.
|
Hver cyklus under behandlingen og 30 dage efter sidste behandling, op til 5 år.
|
|
|
Progressionsfri overlevelse
Tidsramme: hver anden cyklus i de første 6 måneder; derefter hver 3. måned, indtil sygdomsprogression er bekræftet; op til 5 år
|
Progressionsfri overlevelse (PFS) blev defineret som perioden fra studiestart til sygdomsprogression, død eller sidste kontaktdato.
Progression var baseret på RECIST 1.1.
RECIST 1.1 definerer progressiv sygdom som en stigning på mindst 20 % i summen af diametrene af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum af undersøgelsen (dette inkluderer basissummen, hvis den er den mindste i undersøgelsen).
Ud over den relative stigning på 20 % skal summen også vise en absolut stigning på mindst 5 mm.
Fremkomsten af en eller flere nye læsioner eller utvetydig progression af ikke-mållæsioner betragtes også som progression.
|
hver anden cyklus i de første 6 måneder; derefter hver 3. måned, indtil sygdomsprogression er bekræftet; op til 5 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Aurora Et Kinase udtryk
Tidsramme: Op til 5 år
|
Aurora A Kinase-ekspression vil blive vurderet for sammenhænge med patientdemografi og klinisk resultat (respons, PFS ved 6 måneder, PFS og OS).
|
Op til 5 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: David Hyman, NRG Oncology
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. august 2012
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
1. august 2014
Studieafslutning (FAKTISKE)
11. februar 2017
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
8. juli 2012
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
8. juli 2012
Først opslået (SKØN)
11. juli 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
23. juli 2019
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
22. juli 2019
Sidst verificeret
1. juli 2019
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- NCI-2012-01982 (REGISTRERING: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA180868 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- U10CA027469 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- GOG-0231D (ANDET: CTEP)
- CDR0000736350
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .