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Alisertib en el tratamiento de pacientes con leiomiosarcoma de útero recurrente o persistente

22 de julio de 2019 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Una evaluación de fase II de MLN8237 (NSC# 747888) en el tratamiento del leiomiosarcoma de útero recurrente o persistente

Este ensayo de fase II estudia qué tan bien funciona el alisertib en el tratamiento de pacientes con leiomiosarcoma del útero que ha regresado o es persistente. Alisertib puede detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Evaluar la actividad clínica de MLN8237 (alisertib) en pacientes con leiomiosarcoma de útero recurrente o persistente que han recibido una o dos terapias citotóxicas previas y la frecuencia de pacientes que sobreviven sin progresión durante al menos 6 meses después de iniciar la terapia o tener una respuesta tumoral objetiva.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos según la evaluación de Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 4 (CTCAE v4) entre mujeres con leiomiosarcoma tratadas con MLN8237.

II. Determinar la distribución de la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).

OBJETIVOS TERCIARIOS:

I. Determinar la relación de la expresión de Aurora A Kinase, medida por inmunohistoquímica, con la respuesta objetiva, la SLP a los 6 meses, la supervivencia y la supervivencia libre de progresión.

DESCRIBIR:

Los pacientes reciben alisertib por vía oral (PO) dos veces al día (BID) en los días 1-7. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante 3 años.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

23

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Connecticut
      • Hartford, Connecticut, Estados Unidos, 06105
        • Smilow Cancer Hospital Care Center at Saint Francis
      • Hartford, Connecticut, Estados Unidos, 06102
        • Hartford Hospital
      • New Britain, Connecticut, Estados Unidos, 06050
        • The Hospital of Central Connecticut
    • Florida
      • Orlando, Florida, Estados Unidos, 32803
        • Florida Hospital Orlando
    • Hawaii
      • Honolulu, Hawaii, Estados Unidos, 96813
        • University of Hawaii Cancer Center
    • Idaho
      • Boise, Idaho, Estados Unidos, 83706
        • Saint Alphonsus Cancer Care Center-Boise
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • Hinsdale, Illinois, Estados Unidos, 60521
        • Sudarshan K Sharma MD Limted-Gynecologic Oncology
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Indiana University/Melvin and Bren Simon Cancer Center
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46260
        • Saint Vincent Hospital and Health Care Center
    • Iowa
      • Ames, Iowa, Estados Unidos, 50010
        • McFarland Clinic PC-William R Bliss Cancer Center
      • Des Moines, Iowa, Estados Unidos, 50309
        • Iowa Methodist Medical Center
      • Des Moines, Iowa, Estados Unidos, 50314
        • Mercy Medical Center - Des Moines
      • Des Moines, Iowa, Estados Unidos, 50309
        • Medical Oncology and Hematology Associates-Des Moines
      • Des Moines, Iowa, Estados Unidos, 50316
        • Iowa Lutheran Hospital
      • Des Moines, Iowa, Estados Unidos, 50309
        • Iowa-Wide Oncology Research Coalition NCORP
      • Des Moines, Iowa, Estados Unidos, 50314
        • Medical Oncology and Hematology Associates-Laurel
      • Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
        • University of Iowa/Holden Comprehensive Cancer Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48106-0995
        • Saint Joseph Mercy Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48106
        • Michigan Cancer Research Consortium NCORP
      • Dearborn, Michigan, Estados Unidos, 48124
        • Beaumont Hospital-Dearborn
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48236
        • Saint John Hospital and Medical Center
      • Flint, Michigan, Estados Unidos, 48502
        • Hurley Medical Center
      • Grand Blanc, Michigan, Estados Unidos, 48439
        • Genesys Regional Medical Center
      • Jackson, Michigan, Estados Unidos, 49201
        • Allegiance Health
      • Lansing, Michigan, Estados Unidos, 48912
        • Sparrow Hospital
      • Livonia, Michigan, Estados Unidos, 48154
        • Saint Mary Mercy Hospital
      • Pontiac, Michigan, Estados Unidos, 48341
        • Saint Joseph Mercy Oakland
      • Port Huron, Michigan, Estados Unidos, 48060
        • Lake Huron Medical Center
      • Saginaw, Michigan, Estados Unidos, 48601
        • Saint Mary's of Michigan
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 39216
        • University of Mississippi Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Springfield, Missouri, Estados Unidos, 65804
        • Cancer Research for the Ozarks NCORP
      • Springfield, Missouri, Estados Unidos, 65807
        • CoxHealth South Hospital
      • Springfield, Missouri, Estados Unidos, 65804
        • Mercy Hospital Springfield
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68114
        • Nebraska Methodist Hospital
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
        • Carolinas Medical Center/Levine Cancer Institute
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27104
        • Southeast Clinical Oncology Research (SCOR) Consortium NCORP
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
        • Case Western Reserve University
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43214
        • Riverside Methodist Hospital
      • Mentor, Ohio, Estados Unidos, 44060
        • Lake University Ireland Cancer Center
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
      • Tulsa, Oklahoma, Estados Unidos, 74146
        • Oklahoma Cancer Specialists and Research Institute-Tulsa
    • Pennsylvania
      • Abington, Pennsylvania, Estados Unidos, 19001
        • Abington Memorial Hospital
      • West Reading, Pennsylvania, Estados Unidos, 19611
        • Reading Hospital
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Estados Unidos, 02905
        • Women and Infants Hospital
    • South Carolina
      • Anderson, South Carolina, Estados Unidos, 29621
        • AnMed Health Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Memorial Hermann Texas Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Femenino

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Los pacientes deben tener un leiomiosarcoma uterino recurrente o persistente incurable; se requiere confirmación histológica del tumor primario original
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible; la enfermedad medible se define por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1); la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar); cada lesión debe ser >= 10 mm cuando se mide mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o medición con calibre mediante examen clínico; o >= 20 mm medido por radiografía de tórax; los ganglios linfáticos deben tener >= 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM
  • Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST versión 1.1; los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia
  • Los pacientes no deben ser elegibles para un protocolo de Gynecologic Oncology Group (GOG) de mayor prioridad, si existe; en general, esto se referiría a cualquier protocolo GOG fase III activo para la misma población de pacientes (10/12/2012)
  • Los pacientes que han recibido un régimen anterior deben tener un estado funcional GOG de 0, 1 o 2; los pacientes que han recibido dos regímenes anteriores deben tener un estado funcional GOG de 0 o 1
  • Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
  • Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
  • Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia y los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro (10/12/2012)
  • Cualquier radioterapia previa debe suspenderse al menos cuatro semanas antes del registro (10/12/2012)
  • Los pacientes deben haber tenido al menos un régimen quimioterapéutico previo para el tratamiento del leiomiosarcoma.
  • Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, un régimen citotóxico adicional para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente (10/12/2012)
  • Los pacientes NO deben haber recibido ningún tratamiento previo dirigido a Aurora quinasa para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente; los pacientes que fueron tratados con GOG-0250 (gemcitabina + docetaxel más bevacizumab versus placebo) son elegibles; el tratamiento con GOG-0250 contaría como UN régimen previo
  • Leucocitos >= 3,000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
  • Plaquetas >= 100.000/mcL
  • Creatinina sérica =< límite superior institucional de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 (calculado o medido)
  • Bilirrubina =< LSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
  • Fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN
  • Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
  • Los pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y estar practicando una forma efectiva de anticoncepción; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio
  • Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales y mantener un ayuno durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237
  • El paciente no debe haber tomado agentes que afecten el pH gástrico dentro de los 4 días (cualquier inhibidor de la bomba de protones) o 1 día (cualquier antagonista de la histamina-2) del inicio planificado de la terapia; los pacientes deben poder evitar todos los demás tipos de antiácidos durante 2 horas antes y 2 horas después de cada dosis de MLN8237

Criterio de exclusión:

  • Pacientes que hayan recibido terapia previa con MLN8237 o que hayan participado en un estudio de un compuesto o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso a este estudio
  • Pacientes que hayan tenido cirugía (excluyendo biopsia), radioterapia o quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del inicio planificado del tratamiento del protocolo o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; pacientes que han recibido agentes hormonales dentro de 1 semana del inicio planificado del tratamiento del protocolo
  • Los pacientes con otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma ductal in situ de la mama, se excluyen si hay evidencia de otra malignidad presente en los últimos tres años.
  • Quedan excluidas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o de la pelvis, QUE NO sean para el tratamiento de leiomiosarcoma uterino en los últimos tres años; por lo tanto, las pacientes con antecedentes de radiación pélvica previa por leiomiosarcoma uterino son elegibles; Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
  • Se excluyen las pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del leiomiosarcoma uterino en los últimos tres años; los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro, y que el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica
  • Pacientes que están amamantando porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de MLN8237
  • Pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa
  • Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN8237, incluidas, entre otras, reacciones alérgicas establecidas a las benzodiacepinas
  • Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Pacientes que hayan tenido un trasplante alogénico previo de médula ósea o de órganos
  • Pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario; o cualquier condición que podría resultar en una toxicidad excesiva asociada con los efectos similares a las benzodiazepinas de MLN8237
  • Pacientes que requieren la administración constante de inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 o enzimas pancreáticas; se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2
  • Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales o mantener el ayuno requerido durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237 o cualquier condición que modificaría la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado, incluida la malabsorción o la resección del páncreas o del intestino superior
  • Los pacientes que hayan recibido tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, primidona o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN8237 y durante el estudio
  • Pacientes que han tenido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tienen clase III de la New York Heart Association (NYHA) (limitación marcada de la actividad física, cómodos en reposo, pero menos actividad que la ordinaria causa fatiga, palpitaciones o disnea) o IV (incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias, síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo, si se realiza alguna actividad física, las molestias aumentan) insuficiencia cardíaca, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o sistema de conducción activo anormalidades; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante
  • Los pacientes deben limitar el consumo de alcohol a no más de 1 unidad estándar de alcohol (12 onzas de cerveza [350 ml], 1,5 onzas [45 ml] de alcohol de grado 80 o una copa de 6 onzas [175 ml] de vino) por día durante el estudio y durante 30 días desde la última dosis de MLN8237; los pacientes que no pueden cumplir con estas restricciones no son elegibles

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Tratamiento (alisertib)
Los pacientes reciben alisertib PO BID los días 1 a 7. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Droga: Alisertib
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • MLN8237
  • Inhibidor de la quinasa Aurora A MLN8237
  • MLN-8237

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión (PFS) > 6 meses
Periodo de tiempo: Evaluado cada dos ciclos durante los primeros 6 meses; luego cada 3 meses desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 60 meses.
Si el paciente sobrevivió o no sin progresión durante al menos 6 meses. Intervalo de confianza del 90% (Corregido por Bonferroni). La progresión se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: también se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas). La progresión incluye la aparición de una o más lesiones nuevas y/o progresión inequívoca de lesiones no diana existentes. La progresión inequívoca normalmente no debería prevalecer sobre el estado de la lesión diana. Debe ser representativo del cambio general del estado de la enfermedad, no de un aumento de una sola lesión.
Evaluado cada dos ciclos durante los primeros 6 meses; luego cada 3 meses desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 60 meses.
Respuesta tumoral
Periodo de tiempo: Cada dos ciclos durante los primeros 6 meses; luego cada 3 meses a partir de entonces hasta que se confirme la retirada del tratamiento del estudio o la progresión de la enfermedad.
Respuesta tumoral completa y parcial por RECIST 1.1. La respuesta del paciente utiliza la mejor respuesta general durante el tratamiento. La respuesta completa se define como la desaparición de todas las lesiones diana y no diana, y cualquier ganglio linfático patológico (ya sea diana o no diana) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. La respuesta parcial se define como una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. La respuesta completa o parcial requiere una confirmación mayor o igual a 4 semanas desde la documentación inicial.
Cada dos ciclos durante los primeros 6 meses; luego cada 3 meses a partir de entonces hasta que se confirme la retirada del tratamiento del estudio o la progresión de la enfermedad.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde el ingreso al estudio hasta la muerte o último contacto, hasta 5 años.
La duración de la vida observada desde la entrada en el estudio hasta la muerte o la fecha del último contacto.
Desde el ingreso al estudio hasta la muerte o último contacto, hasta 5 años.
Número de participantes con eventos adversos evaluados por NCI CTCAE Versión 4.0
Periodo de tiempo: Cada ciclo durante el tratamiento y 30 días después del último tratamiento, hasta 5 años.
Cada ciclo durante el tratamiento y 30 días después del último tratamiento, hasta 5 años.
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: cada dos ciclos durante los primeros 6 meses; luego cada 3 meses hasta que se confirme la progresión de la enfermedad; hasta 5 años
La supervivencia libre de progresión (PFS) se definió como el período desde el ingreso al estudio hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o la última fecha de contacto. La progresión se basó en RECIST 1.1. RECIST 1.1 define la enfermedad progresiva como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. También se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas o la progresión inequívoca de lesiones no diana.
cada dos ciclos durante los primeros 6 meses; luego cada 3 meses hasta que se confirme la progresión de la enfermedad; hasta 5 años

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Expresión de Aurora A Quinasa
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
Se evaluará la expresión de Aurora A Kinase en busca de asociaciones con la demografía del paciente y el resultado clínico (respuesta, PFS a los 6 meses, PFS y OS).
Hasta 5 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Colaboradores

NRG Oncology

Investigadores

  • Investigador principal: David Hyman, NRG Oncology

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de agosto de 2012

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de agosto de 2014

Finalización del estudio (ACTUAL)

11 de febrero de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de julio de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de julio de 2012

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

11 de julio de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

23 de julio de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de julio de 2019

Última verificación

1 de julio de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2012-01982 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180868 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • U10CA027469 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • GOG-0231D (OTRO: CTEP)
  • CDR0000736350

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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