Алисертиб в лечении пациентов с рецидивирующей или персистирующей лейомиосаркомой матки

Критерии включения:

• У пациенток должна быть неизлечимая рецидивирующая или персистирующая лейомиосаркома матки; требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание; поддающееся измерению заболевание определяется Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1); поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено RECIST версии 1.1; опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документировано прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Пациенты не должны иметь права на участие в протоколе группы гинекологической онкологии (GOG) с более высоким приоритетом, если таковой существует; как правило, это относится к любому активному протоколу фазы III GOG для той же группы пациентов (10.12.2012)
• Пациенты, получившие один из предыдущих режимов, должны иметь статус работоспособности GOG 0, 1 или 2; пациенты, получившие два предыдущих режима, должны иметь статус эффективности GOG 0 или 1
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей [ИМП]).
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации.
• Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию и иммунологические препараты, должна быть прекращена как минимум за три недели до регистрации (10.12.2012).
• Любая предшествующая лучевая терапия должна быть прекращена не менее чем за четыре недели до регистрации (10.12.2012).
• Пациенты должны пройти по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим для лечения лейомиосаркомы.
• Пациентам разрешено, но не обязательно получать еще одну цитотоксическую схему для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания (10.12.2012)
• Пациенты НЕ должны получать какую-либо предшествующую терапию, направленную на киназу Aurora для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания; пациенты, получавшие лечение GOG-0250 (гемцитабин + доцетаксел плюс бевацизумаб по сравнению с плацебо), имеют право на участие; лечение на GOG-0250 будет считаться ОДНОЙ предшествующей схемой
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Креатинин сыворотки = < установленного верхнего предела нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 м^2 (рассчитано или измерено)
• Билирубин =< ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование и применять эффективную форму контрацепции; беременные женщины исключены из этого исследования
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты и соблюдать голодание в течение 2 часов до и 1 час после введения MLN8237.
• Пациент не должен принимать препараты, влияющие на pH желудка, в течение 4 дней (любой ингибитор протонной помпы) или 1 дня (любой антагонист гистамина-2) до запланированного начала терапии; пациенты должны иметь возможность избегать приема всех других типов антацидов в течение 2 часов до и 2 часов после каждой дозы MLN8237.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие терапию MLN8237 или принимавшие участие в исследовании исследуемого соединения или устройства в течение 4 недель после включения в это исследование.
• Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство (за исключением биопсии), лучевую терапию или химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до запланированного начала лечения по протоколу или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более 4 неделями ранее; пациенты, получавшие гормональные препараты в течение 1 недели от запланированного начала лечения по протоколу
• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями, за исключением немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или протоковой карциномы in situ молочной железы, исключаются, если есть какие-либо признаки других злокачественных новообразований, присутствующих в течение последних трех лет.
• Исключаются пациенты, ранее получавшие лучевую терапию любой части брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения лейомиосаркомы матки в течение последних трех лет; таким образом, пациенты с предшествующим облучением таза по поводу лейомиосаркомы матки имеют право на участие; предварительное облучение по поводу локализованного рака молочной железы, головы и шеи или кожи разрешено при условии, что оно было проведено более чем за три года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания
• Исключаются пациенты, которые ранее получали химиотерапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения лейомиосаркомы матки в течение последних трех лет; пациенты могли пройти предшествующую адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты, находящиеся на грудном вскармливании, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, из MLN8237.
• Пациенты с метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом в анамнезе.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения, химический или биологический состав которых аналогичен MLN8237, включая, помимо прочего, установленную аллергическую реакцию на бензодиазепины.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию костного мозга или органов
• Пациенты с известным в анамнезе синдромом неконтролируемого апноэ во сне и другими состояниями, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такими как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде; или любые состояния, которые могут привести к чрезмерной токсичности, связанной с бензодиазепиноподобными эффектами MLN8237.
• Пациенты, которым требуется постоянное введение ингибитора протонной помпы, антагониста Н2 или ферментов поджелудочной железы; допускается прерывистое применение антацидов или антагонистов Н2
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты или поддерживать голодание в течение 2 часов до и 1 час после введения MLN8237 или любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, включая нарушение всасывания или резекцию поджелудочной железы или верхних отделов кишечника
• Пациенты, получавшие лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, примидон или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до первой дозы препарата. MLN8237 и во время исследования
• Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, или имеющие класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (выраженное ограничение физической активности, комфорт в покое, но менее обычная активность вызывает усталость, сердцебиение или одышку) или IV (неспособность выполнять какую-либо физическую нагрузку без дискомфорта, симптомы сердечной недостаточности в покое, при любой физической нагрузке дискомфорт усиливается) сердечная недостаточность, неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активной проводящей системы аномалии; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Пациенты должны ограничить потребление алкоголя до не более 1 стандартной единицы алкоголя (12 унций пива [350 мл], 1,5 унций [45 мл] 80-градусного спирта или один 6 унций [175 мл] бокал вина) в день. во время исследования и в течение 30 дней с момента последней дозы MLN8237; пациенты, которые не могут соблюдать эти ограничения, не имеют права