TRANSEURO Open Label Transplantation Undersøgelse i Parkinsons sygdom (TRANSEURO)

Kliniske forsøg med celleterapi hos PD-patienter blev først udført i Lund i slutningen af ​​1980'erne, efterfulgt af en række lignende, små forsøg i andre europæiske og nordamerikanske centre. Disse indledende undersøgelser udført på små grupper af fremskredne PD-patienter var alle åbne, men fast etableret sikkerhed ved proceduren. Resultaterne opnået i disse forsøg har vist, at de podede dopaminerge [DA] neuroner kan overleve og fungere langsigtet, over mere end 10 år, og at nogle patienter har vist klare kliniske fordele, især med hensyn til deres bradykinesi og stivhed, med reduktioner i L-dopa krav. Ved hjælp af funktionel billeddannelse er det også blevet vist, at de transplanterede DA-neuroner kan genoprette striatal DA-frigivelse og give en vedvarende reaktivering af motoriske kortikale områder, dvs. nøgleområder, der var underaktive før transplantation.

Post-mortem undersøgelser har vist fremragende langtidsoverlevelse af de transplanterede DA-neuroner, på trods af observationen af, at nogle af de langtidsoverlevende transplantationer (ved 12-15 år efter transplantation) nu har vist sig at indeholde tegn på PD-relaterede patologier neuronale Lewy-legemer og alfa-synuclein positive indeslutninger i transplantaterne. Sådanne ændringer er imidlertid kun blevet observeret hos nogle og ikke hos alle patienter, og når det ses, er omfanget af patologien begrænset til et lille antal af de transplanterede DA-celler, og den kliniske konsekvens, hvis nogen, er ikke kendt.

Imidlertid har resultaterne af to NIH-sponsorerede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg, som offentliggjorde deres vigtigste resultater i 2001 og 2003, givet anledning til store bekymringer. I begge disse forsøg viste de transplanterede patienter ingen signifikant forbedring samlet set sammenlignet med sham-opererede kontroller 1 og 2 år efter transplantation. Endvidere udviklede et betydeligt antal patienter i begge forsøg GID'er, som i nogle tilfælde var så alvorlige, at yderligere neurokirurgi var nødvendig for at afhjælpe situationen.

Årsagerne til det variable og generelt dårlige resultat i disse forsøg, herunder generering af GID'er, har været genstand for megen debat, men har for nylig været centreret om tre nøgleelementer, med et yderligere muligt fjerde element:

• Udvælgelsen af ​​patienter med hensyn til klinisk fænotype, sygdomsstadium og mønster af striatal dopaminerg denervering på tidspunktet for transplantation;
• Forskellene i immunsuppressive regimer og risikoen for, at ufuldstændig immunsuppression i kombination med anvendelse af solide transplantatmetoder kan føre til udvikling af skadelige immun-/inflammatoriske reaktioner på transplantatstedet med kompromittering af den transplanterede dopamincellefunktion;
• Engraftment-måden og forskelle i transplantatcelleoverlevelse og risikoen for inhomogen levering af dopaminerge neuroner og dannelsen af ​​potentielt dyskinesi-inducerende "fleksede" innerveringer i værtsstriatum;
• Et sidste muligt element er sammensætningen af ​​det transplanterede væv og forholdet mellem serotoninerge og dopaminerge neuroner i transplantatet. Der er nye beviser for, at serotoninerge neuroner kan frigive dopamin på en relativt ureguleret måde, da de mangler transportører til det, og som sådan kan bruge L-dopa som en falsk transmitter, der ikke kun ligger til grund for udviklingen af ​​L-dopa-induceret dyskinesi, men kan også bidrage til GID'er.

Hvis NIH-forsøgene ikke viser nogen overordnede kliniske fordele hos de transplanterede patienter, og den uventede og bekymrende udvikling af GID'er hos et betydeligt antal patienter i disse forsøg har repræsenteret en stor hindring for den fremtidige udvikling af cellebaserede terapier til PD og det er på dette og beslægtede områder, at dette projekt søger at flytte feltet fremad og gå ud over den nuværende state of the art for denne behandlingstilgang.

Dette projekt har samlet al den tilgængelige ekspertise på dette område for at løse eller reducere risikoen for de tidligere komplikationer set med VM-transplantationer hos patienter med PD. Vi vil gennemføre en ny runde af kliniske forsøg, som involverer en trin-for-trin optimering af alle tekniske aspekter af transplantationsproceduren og patientvalg og vurdering, for at forbedre den kliniske effektivitet og konsistens i fravær af generende dyskinesier.