TRANSEURO Open Label Transplant Study u Parkinsonovy choroby (TRANSEURO)

Klinické studie buněčné terapie u pacientů s PD byly poprvé provedeny v Lundu koncem 80. let 20. století, poté následovala řada podobných malých studií v dalších evropských a severoamerických centrech. Tyto počáteční studie provedené na malých skupinách pacientů s pokročilou PD byly všechny otevřené, ale byla pevně stanovena bezpečnost postupu. Výsledky získané v těchto studiích ukázaly, že roubované dopaminergní [DA] neurony mohou přežívat a fungovat dlouhodobě, po více než 10 let, a že někteří pacienti prokázali jasné klinické přínosy, zejména s ohledem na jejich bradykinezi a rigiditu. snížení požadavků na L-dopa. Pomocí funkčního zobrazování se také ukázalo, že roubované DA neurony mohou obnovit striatální uvolňování DA a zajistit trvalou reaktivaci motorických kortikálních oblastí, tj. klíčových oblastí, které byly před roubováním nedostatečně aktivní.

Postmortální studie prokázaly vynikající dlouhodobé přežití roubovaných DA neuronů, nehledě na pozorování, že některé z dlouhodobě přežívajících transplantací (12–15 let po roubování) nyní vykazují známky patologií souvisejících s PD. t.j. neuronální Lewyho tělíska a pozitivní inkluze na alfa-synuklein ve štěpech. Takové změny však byly pozorovány pouze u některých a ne u všech pacientů, a když je vidět, rozsah patologie je omezen na malý počet transplantovaných DA buněk a klinický následek, pokud existuje, není znám.

Nicméně výsledky dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií sponzorovaných NIH, které zveřejnily svá hlavní zjištění v letech 2001 a 2003, vyvolaly velké obavy. V obou těchto studiích pacienti s transplantovanými štěpy nevykázali žádné významné celkové zlepšení ve srovnání s kontrolními skupinami s falešnou operací 1 a 2 roky po transplantaci. Kromě toho se u významného počtu pacientů v obou studiích vyvinuly GID, které byly v některých případech tak závažné, že k nápravě situace byla nutná další neurochirurgie.

Důvody pro proměnlivé a celkově špatné výsledky v těchto studiích, včetně generování GID, byly předmětem mnoha diskusí, ale nedávno se soustředily na tři klíčové prvky s dalším možným čtvrtým prvkem:

• Výběr pacientů z hlediska klinického fenotypu, stadia onemocnění a vzoru striatální dopaminergní denervace v době štěpu;
• Rozdíly v imunosupresivních režimech a riziko, že neúplná imunosuprese v kombinaci s použitím metod solidního štěpu může vést k rozvoji škodlivých imunitních/zánětlivých reakcí v místě štěpu s ohrožením funkce štěpovaných dopaminových buněk;
• Způsob přihojení štěpu a rozdíly v přežití buněk štěpu a riziko nehomogenního dodání dopaminergních neuronů a vytvoření potenciálně dyskineze indukujících "patch" inervací ve striatu hostitele;
• Posledním možným prvkem je složení štěpované tkáně a poměr serotoninergních a dopaminergních neuronů v štěpu. Objevují se důkazy, že serotoninergní neurony mohou uvolňovat dopamin relativně neregulovaným způsobem vzhledem k tomu, že pro něj nemají transportéry, a jako takové mohou používat L-dopa jako falešný přenašeč, který může být nejen základem rozvoje dyskineze vyvolané L-dopou, ale také přispívat do GID.

Neschopnost studií NIH prokázat jakýkoli celkový klinický přínos u pacientů s transplantovanými štěpy a neočekávaný a znepokojivý vývoj GID u významného počtu pacientů v těchto studiích představovaly hlavní překážku pro budoucí vývoj buněčných terapií pro PD. právě v této a souvisejících oblastech se tento projekt snaží posunout obor kupředu a překročit současný stav techniky pro tento léčebný přístup.

Tento projekt shromáždil všechny dostupné odborné znalosti v této oblasti, aby vyřešil nebo snížil riziko předchozích komplikací pozorovaných u transplantací VM u pacientů s PD. Provedeme nové kolo klinických studií, které budou zahrnovat krok za krokem optimalizaci všech technických aspektů postupu roubování a výběru a hodnocení pacienta, abychom zlepšili klinickou účinnost a konzistenci, při absenci obtížných dyskinezí.