TRANSEURO Open Label Transplant Study in Parkinsons Disease (TRANSEURO)

Kliniske studier av celleterapi hos PD-pasienter ble først utført i Lund på slutten av 1980-tallet, etterfulgt av en rekke lignende, små studier i andre europeiske og nordamerikanske sentre. Disse innledende studiene utført på små grupper av avanserte PD-pasienter var alle åpne, men fast etablert sikkerhet ved prosedyren. Resultatene oppnådd i disse forsøkene har vist at de podede dopaminerge [DA]-nevronene kan overleve og fungere langsiktig, over mer enn 10 år, og at noen pasienter har vist klare kliniske fordeler, spesielt med hensyn til deres bradykinesi og rigiditet, med reduksjoner i L-dopa krav. Ved bruk av funksjonell avbildning har det også blitt vist at de podede DA-neuronene kan gjenopprette striatal DA-frigjøring og gi en vedvarende reaktivering av motoriske kortikale områder, dvs. nøkkelområder som var underaktive før poding.

Post-mortem-studier har vist utmerket langtidsoverlevelse av de podede DA-nevronene, til tross for observasjonen av at noen av de langsiktige overlevende transplantasjonene (ved 12-15 år etter poding) nå har vist seg å inneholde tegn på PD-relaterte patologier nevronale Lewy-legemer og alfa-synuklein positive inneslutninger i transplantatene. Imidlertid er slike endringer kun observert hos noen og ikke hos alle pasienter, og når det sees, er omfanget av patologien begrenset til et lite antall av de transplanterte DA-cellene og den kliniske konsekvensen, hvis noen, ikke kjent.

Imidlertid har resultatene av to NIH-sponsede dobbeltblinde placebokontrollerte studier, som publiserte hovedfunnene deres i 2001 og 2003, vekket store bekymringer. I begge disse forsøkene viste de podete pasientene ingen signifikant forbedring totalt sett sammenlignet med sham-opererte kontroller 1 og 2 år etter poding. Videre utviklet et betydelig antall pasienter i begge studiene GID, som i noen tilfeller var så alvorlige at ytterligere nevrokirurgi var nødvendig for å avhjelpe situasjonen.

Årsakene til det variable og generelt dårlige resultatet i disse forsøkene, inkludert generering av GID-er, har vært gjenstand for mye debatt, men har nylig sentrert seg om tre nøkkelelementer, med et ytterligere mulig fjerde element:

• Utvelgelsen av pasienter i form av klinisk fenotype, sykdomsstadium og mønster av striatal dopaminerg denervering på tidspunktet for poding;
• Forskjellene i immunsuppressive regimer og risikoen for at ufullstendig immunsuppresjon i kombinasjon med bruk av solide graftmetoder kan føre til utvikling av skadelige immun-/inflammatoriske reaksjoner på graftstedet med kompromittering av den podede dopamincellefunksjonen;
• Metoden for engraftment og forskjeller i transplantatcelleoverlevelse, og risikoen for inhomogen levering av dopaminerge nevroner og generering av potensielt dyskinesi-induserende "flekkete" innerveringer i vertsstriatum;
• Et siste mulig element er sammensetningen av det transplanterte vevet og forholdet mellom serotoninerge og dopaminerge nevroner i transplantatet. Det er nye bevis for at serotoninerge nevroner kan frigjøre dopamin på en relativt uregulert måte gitt de mangler transportører for det, og som sådan kan de bruke L-dopa som en falsk sender som ikke bare kan ligge til grunn for utviklingen av L-dopa-indusert dyskinesi, men kan også bidra til GID.

At NIH-studiene ikke har vist noen generelle kliniske fordeler hos de podede pasientene, og den uventede og bekymringsfulle utviklingen av GID hos et betydelig antall pasienter i disse studiene har representert et stort hinder for fremtidig utvikling av cellebaserte terapier for PD og det. er på dette og relaterte områder at dette prosjektet søker å flytte feltet fremover og gå utover den nåværende toppmoderne for denne behandlingstilnærmingen.

Dette prosjektet har samlet all tilgjengelig ekspertise på dette området for å løse eller redusere risikoen for tidligere komplikasjoner sett med VM-transplantasjoner hos pasienter med PD. Vi vil gjennomføre en ny runde med kliniske studier, som involverer en trinn-for-trinn-optimalisering av alle tekniske aspekter ved podeprosedyren og pasientvalg og vurdering, for å forbedre klinisk effektivitet og konsistens, i fravær av plagsomme dyskinesier.