Otwarte badanie transplantacyjne TRANSEURO w chorobie Parkinsona (TRANSEURO)

Próby kliniczne terapii komórkowej u pacjentów z PD po raz pierwszy przeprowadzono w Lund pod koniec lat 80., a następnie przeprowadzono szereg podobnych, małych prób w innych ośrodkach europejskich i północnoamerykańskich. Wszystkie te wstępne badania przeprowadzone na małych grupach pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona były otwarte, ale wyraźnie potwierdzono bezpieczeństwo procedury. Wyniki uzyskane w tych badaniach wykazały, że przeszczepione neurony dopaminergiczne [DA] mogą przetrwać i funkcjonować długoterminowo, przez ponad 10 lat, oraz że niektórzy pacjenci wykazywali wyraźne korzyści kliniczne, zwłaszcza w odniesieniu do ich spowolnienia ruchowego i sztywności, z zmniejszenie zapotrzebowania na L-dopę. Za pomocą obrazowania czynnościowego wykazano również, że przeszczepione neurony DA mogą przywrócić uwalnianie DA w prążkowiu i zapewnić trwałą reaktywację obszarów kory ruchowej, tj. kluczowych obszarów, które były nieaktywne przed przeszczepem.

Badania pośmiertne wykazały doskonałe długoterminowe przeżycie przeszczepionych neuronów DA, pomimo obserwacji, że niektóre z długoterminowych przeszczepów, które przeżyły (12-15 lat po przeszczepie), wykazano obecnie, że zawierają oznaki patologii związanych z PD , tj. neuronalne ciałka Lewy'ego i dodatnie inkluzje alfa-synukleiny w przeszczepach. Jednak takie zmiany zaobserwowano tylko u niektórych, a nie u wszystkich pacjentów, a gdy są widoczne, zakres patologii jest ograniczony do niewielkiej liczby przeszczepionych komórek DA, a ewentualne konsekwencje kliniczne nie są znane.

Jednak wyniki dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań sponsorowanych przez NIH, których główne wyniki opublikowano w 2001 i 2003 r., wzbudziły poważne obawy. W obu tych badaniach pacjenci z przeszczepem nie wykazywali żadnej znaczącej poprawy ogólnej w porównaniu z grupą kontrolną operowaną pozornie po 1 i 2 latach od przeszczepu. Ponadto u znacznej liczby pacjentów w obu badaniach rozwinęły się GID, które w niektórych przypadkach były tak poważne, że konieczna była dalsza neurochirurgia, aby zaradzić tej sytuacji.

Przyczyny zmiennego i ogólnie złego wyniku tych badań, w tym generowania GID, były przedmiotem wielu dyskusji, ale ostatnio skupiły się na trzech kluczowych elementach, z dodatkowym możliwym czwartym elementem:

• Selekcja pacjentów pod względem fenotypu klinicznego, stopnia zaawansowania choroby i wzorca odnerwienia dopaminergicznego prążkowia w momencie przeszczepu;
• Różnice w reżimach immunosupresyjnych i ryzyko, że niepełna immunosupresja w połączeniu z zastosowaniem metod stałych przeszczepów może prowadzić do rozwoju szkodliwych reakcji immunologicznych/zapalnych w miejscu przeszczepu z upośledzeniem funkcji przeszczepionych komórek dopaminowych;
• Tryb wszczepienia i różnice w przeżywalności przeszczepionych komórek oraz ryzyko niejednorodnego dostarczania neuronów dopaminergicznych i generowania potencjalnie wywołujących dyskinezy „niejednolitych” unerwień w prążkowiu gospodarza;
• Ostatnim możliwym elementem jest skład przeszczepionej tkanki i stosunek neuronów serotoninergicznych do dopaminergicznych w przeszczepie. Pojawiają się dowody na to, że neurony serotoninergiczne mogą uwalniać dopaminę w stosunkowo nieuregulowany sposób, ponieważ brakuje jej transporterów, i jako takie mogą wykorzystywać L-dopę jako fałszywy przekaźnik, który może nie tylko leżeć u podstaw rozwoju dyskinez wywołanych przez L-dopę, ale może również przyczynić się do GID.

Niepowodzenie badań NIH w celu wykazania jakichkolwiek ogólnych korzyści klinicznych u pacjentów z przeszczepem oraz nieoczekiwany i niepokojący rozwój GID u znacznej liczby pacjentów w tych badaniach stanowił główną przeszkodę dla przyszłego rozwoju terapii komórkowych dla PD i właśnie w tej i pokrewnych obszarach ten projekt ma na celu posunięcie tej dziedziny do przodu i wyjście poza obecny stan wiedzy w zakresie tego podejścia do leczenia.

Ten projekt zgromadził całą dostępną wiedzę specjalistyczną w tej dziedzinie, aby rozwiązać lub zmniejszyć ryzyko wcześniejszych powikłań obserwowanych po przeszczepach VM u pacjentów z PD. Przeprowadzimy nową rundę badań klinicznych, obejmującą krok po kroku optymalizację wszystkich technicznych aspektów procedury przeszczepu oraz selekcję i ocenę pacjentów, w celu poprawy skuteczności i spójności klinicznej, przy braku uciążliwych dyskinez.