Открытое исследование TRANSEURO по трансплантации при болезни Паркинсона (TRANSEURO)

Клинические испытания клеточной терапии у пациентов с БП были впервые проведены в Лунде в конце 1980-х годов, после чего последовал ряд подобных небольших испытаний в других европейских и североамериканских центрах. Эти первоначальные исследования, проведенные на небольших группах пациентов с продвинутой стадией БП, были открытыми, но твердо установили безопасность процедуры. Результаты, полученные в этих испытаниях, показали, что пересаженные дофаминергические [DA] нейроны могут выживать и функционировать в течение длительного времени, более 10 лет, и что некоторые пациенты продемонстрировали явные клинические преимущества, особенно в отношении их брадикинезии и ригидности, с снижение потребности в L-дофа. Используя функциональную визуализацию, также было показано, что пересаженные дофаминовые нейроны могут восстанавливать высвобождение дофамина в полосатом теле и обеспечивать устойчивую реактивацию моторных областей коры, то есть ключевых областей, которые были малоактивными до пересадки.

Посмертные исследования показали превосходную долгосрочную выживаемость пересаженных дофаминовых нейронов, несмотря на наблюдение, что некоторые из долгоживущих трансплантатов (через 12-15 лет после пересадки) в настоящее время содержат признаки патологий, связанных с болезнью Паркинсона. , то есть нейрональные тельца Леви и альфа-синуклеин-положительные включения в трансплантатах. Однако такие изменения наблюдались только у некоторых, а не у всех пациентов, и при их обнаружении степень патологии ограничивалась небольшим количеством трансплантированных дофаминовых клеток, а клинические последствия, если таковые имеются, неизвестны.

Тем не менее, результаты двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, спонсируемых NIH, основные результаты которых были опубликованы в 2001 и 2003 годах, вызвали серьезные опасения. В обоих этих испытаниях у пересаженных пациентов не наблюдалось в целом каких-либо значительных улучшений по сравнению с контрольной группой с ложной операцией через 1 и 2 года после пересадки. Кроме того, у значительного числа пациентов в обоих исследованиях развились РГИ, которые в некоторых случаях были настолько тяжелыми, что для исправления ситуации потребовалась дальнейшая нейрохирургия.

Причины изменчивых и в целом неудовлетворительных результатов в этих испытаниях, включая возникновение РГИ, были предметом многочисленных споров, но в последнее время основное внимание уделялось трем ключевым элементам с дополнительным возможным четвертым элементом:

• Отбор пациентов по клиническому фенотипу, стадии заболевания и характеру стриарной дофаминергической денервации на момент трансплантации;
• Различия в режимах иммуносупрессивной терапии и риск того, что неполная иммуносупрессия в сочетании с применением цельных трансплантатов может привести к развитию пагубных иммунных/воспалительных реакций в месте трансплантации с нарушением функции трансплантированных дофаминовых клеток;
• Способ приживления и различия в выживаемости клеток трансплантата, а также риск негомогенной доставки дофаминергических нейронов и образования «пятнистой» иннервации, потенциально вызывающей дискинезию, в стриатуме хозяина;
• Последним возможным элементом является состав пересаженной ткани и соотношение серотонинергических и дофаминергических нейронов в трансплантате. Появляются доказательства того, что серотонинергические нейроны могут высвобождать дофамин относительно нерегулируемым образом, поскольку им не хватает его транспортеров, и поэтому они могут использовать L-дофа в качестве ложного передатчика, что может не только лежать в основе развития дискинезий, вызванных L-дофа, но также может способствуют GID.

Неспособность испытаний NIH продемонстрировать какие-либо общие клинические преимущества у пересаженных пациентов, а также неожиданное и тревожное развитие РГИ у значительного числа пациентов в этих испытаниях представляет собой серьезное препятствие для будущей разработки клеточных методов лечения БП. Именно в этой и смежных областях этот проект направлен на то, чтобы продвинуться вперед и выйти за рамки современного состояния этого подхода к лечению.

Этот проект собрал воедино весь доступный опыт в этой области, чтобы решить или снизить риск предыдущих осложнений, наблюдаемых при трансплантации ВМ у пациентов с БП. Мы проведем новый раунд клинических испытаний, включающий пошаговую оптимизацию всех технических аспектов процедуры трансплантации, а также отбор и оценку пациентов с целью повышения клинической эффективности и согласованности при отсутствии неприятных дискинезий.