TRANSEURO Open Label Transplant Study in Parkinson's Disease (TRANSEURO)

Ensaios clínicos de terapia celular em pacientes com DP foram realizados pela primeira vez em Lund no final da década de 1980, seguidos por uma série de pequenos ensaios semelhantes em outros centros europeus e norte-americanos. Esses estudos iniciais realizados em pequenos grupos de pacientes com DP avançada foram todos abertos, mas com segurança firmemente estabelecida do procedimento. Os resultados obtidos nestes ensaios mostraram que os neurônios dopaminérgicos [DA] enxertados podem sobreviver e funcionar a longo prazo, por mais de 10 anos, e que alguns pacientes mostraram claros benefícios clínicos, especialmente em relação à bradicinesia e rigidez, com reduções nos requisitos de L-dopa. Usando imagens funcionais, também foi demonstrado que os neurônios DA enxertados podem restaurar a liberação de DA estriatal e fornecer uma reativação sustentada de áreas corticais motoras, ou seja, áreas-chave que estavam subativas antes do enxerto.

Estudos post-mortem mostraram excelente sobrevida a longo prazo dos neurônios DA enxertados, apesar da observação de que alguns dos transplantes sobreviventes a longo prazo (12-15 anos após o enxerto) demonstraram conter sinais de patologias relacionadas à DP , ou seja, corpos de Lewy neuronais e inclusões positivas de alfa-sinucleína nos enxertos. No entanto, tais alterações foram observadas apenas em alguns e não em todos os pacientes e, quando observadas, a extensão da patologia é limitada a um pequeno número de células DA enxertadas e a consequência clínica, se houver, não é conhecida.

No entanto, os resultados de dois ensaios duplo-cegos controlados por placebo patrocinados pelo NIH, que publicaram suas principais descobertas em 2001 e 2003, levantaram grandes preocupações. Em ambos os ensaios, os pacientes enxertados não mostraram nenhuma melhora significativa em geral em comparação com os controles com operação simulada em 1 e 2 anos após o enxerto. Além disso, um número significativo de pacientes em ambos os estudos desenvolveu GIDs, que em alguns casos eram tão graves que neurocirurgia adicional foi necessária para remediar a situação.

As razões para o resultado variável e ruim em geral nesses ensaios, incluindo a geração de GIDs, têm sido objeto de muito debate, mas recentemente centradas em três elementos-chave, com um possível quarto elemento adicional:

• A seleção dos pacientes quanto ao fenótipo clínico, estágio da doença e padrão de denervação dopaminérgica estriatal no momento da enxertia;
• As diferenças nos regimes imunossupressores e o risco de que a imunossupressão incompleta em combinação com o uso de métodos de enxerto sólido possa levar ao desenvolvimento de reações imunológicas/inflamatórias prejudiciais no local do enxerto com comprometimento da função das células dopaminérgicas enxertadas;
• O modo de enxerto e as diferenças na sobrevivência das células do enxerto, e o risco de distribuição não homogênea de neurônios dopaminérgicos e a geração de inervações "irregulares" potencialmente indutoras de discinesia no corpo estriado hospedeiro;
• Um elemento final possível é a composição do tecido enxertado e a proporção de neurônios serotoninérgicos para dopaminérgicos dentro do enxerto. Há evidências emergentes de que os neurônios serotoninérgicos podem liberar dopamina de forma relativamente desregulada, uma vez que não possuem transportadores para ela e, como tal, podem usar a L-dopa como um falso transmissor que pode não apenas estar por trás do desenvolvimento da discinesia induzida por L-dopa, mas também pode contribuir com os GIDs.

A falha dos ensaios do NIH em demonstrar quaisquer benefícios clínicos gerais nos pacientes enxertados e o desenvolvimento inesperado e preocupante de GIDs em um número significativo de pacientes nesses ensaios representaram um grande obstáculo para o desenvolvimento futuro de terapias baseadas em células para DP e isso É nesta e em áreas afins que este projeto busca avançar no campo e ir além do atual estado da arte para esta abordagem de tratamento.

Este projeto reuniu toda a experiência disponível nesta área para resolver ou reduzir o risco das complicações anteriores observadas nos transplantes VM em pacientes com DP. Faremos uma nova rodada de ensaios clínicos, envolvendo uma otimização passo a passo de todos os aspectos técnicos do procedimento de enxerto e seleção e avaliação de pacientes, a fim de melhorar a eficiência e consistência clínicas, na ausência de discinesias problemáticas.