TRANSEURO Open-label transplantatieonderzoek bij de ziekte van Parkinson (TRANSEURO)

Klinische onderzoeken naar celtherapie bij PD-patiënten werden eind jaren tachtig voor het eerst uitgevoerd in Lund, gevolgd door een aantal vergelijkbare, kleine onderzoeken in andere Europese en Noord-Amerikaanse centra. Deze initiële onderzoeken die werden uitgevoerd op kleine groepen gevorderde PD-patiënten waren allemaal open-label maar stevig bevestigde veiligheid van de procedure. De resultaten die in deze onderzoeken zijn verkregen, hebben aangetoond dat de geënte dopaminerge [DA]-neuronen kunnen overleven en langdurig kunnen functioneren, meer dan 10 jaar, en dat sommige patiënten duidelijke klinische voordelen hebben laten zien, vooral met betrekking tot hun bradykinesie en rigiditeit, met vermindering van de behoefte aan L-dopa. Met behulp van functionele beeldvorming is ook aangetoond dat de getransplanteerde DA-neuronen striatale DA-afgifte kunnen herstellen en zorgen voor een aanhoudende reactivering van motorische corticale gebieden, d.w.z. sleutelgebieden die voorafgaand aan de transplantatie onderactief waren.

Post-mortemstudies hebben een uitstekende langetermijnoverleving van de getransplanteerde DA-neuronen aangetoond, niettegenstaande de observatie dat nu is aangetoond dat sommige van de langdurig overlevende transplantaties (12-15 jaar na transplantatie) tekenen van PD-gerelateerde pathologieën bevatten. , d.w.z. neuronale Lewy-lichaampjes en alfa-synucleïne-positieve insluitsels in de transplantaten. Dergelijke veranderingen zijn echter alleen bij sommige en niet bij alle patiënten waargenomen en wanneer gezien, is de omvang van de pathologie beperkt tot een klein aantal getransplanteerde DA-cellen en de eventuele klinische gevolgen zijn niet bekend.

De resultaten van twee door de NIH gesponsorde dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken, die hun belangrijkste bevindingen in 2001 en 2003 publiceerden, hebben echter tot grote bezorgdheid geleid. In beide onderzoeken vertoonden de getransplanteerde patiënten over het algemeen geen significante verbetering in vergelijking met schijngeopereerde controles 1 en 2 jaar na transplantatie. Bovendien ontwikkelde een aanzienlijk aantal patiënten in beide onderzoeken GID's, die in sommige gevallen zo ernstig waren dat verdere neurochirurgie nodig was om de situatie te verhelpen.

De redenen voor de variabele en over het algemeen slechte uitkomst van deze onderzoeken, inclusief het genereren van GID's, zijn het onderwerp geweest van veel discussie, maar zijn recentelijk geconcentreerd op drie belangrijke elementen, met een extra mogelijk vierde element:

• De selectie van patiënten in termen van klinisch fenotype, ziektestadium en patroon van striatale dopaminerge denervatie op het moment van transplantatie;
• De verschillen in immunosuppressieve regimes en het risico dat onvolledige immunosuppressie in combinatie met het gebruik van solide transplantaatmethoden kan leiden tot de ontwikkeling van schadelijke immuun-/ontstekingsreacties op de transplantaatplaats met aantasting van de getransplanteerde dopaminecelfunctie;
• De wijze van implantatie en verschillen in overleving van transplantaatcellen, en het risico op inhomogene afgifte van dopaminerge neuronen en het genereren van mogelijk dyskinesie-inducerende "fragmentarische" innervaties in het striatum van de gastheer;
• Een laatste mogelijk element is de samenstelling van het getransplanteerde weefsel en de verhouding van serotoninerge tot dopaminerge neuronen in het transplantaat. Er is steeds meer bewijs dat serotonerge neuronen dopamine op een relatief ongereguleerde manier kunnen afgeven, aangezien ze er geen transporters voor hebben, en als zodanig L-dopa kunnen gebruiken als een valse zender die niet alleen ten grondslag kan liggen aan de ontwikkeling van door L-dopa geïnduceerde dyskinesie, maar ook bijdragen aan GID's.

Het feit dat de NIH-onderzoeken geen algemene klinische voordelen bij de getransplanteerde patiënten hebben aangetoond, en de onverwachte en zorgwekkende ontwikkeling van GID's bij een aanzienlijk aantal patiënten in deze onderzoeken vormden een grote hindernis voor de toekomstige ontwikkeling van op cellen gebaseerde therapieën voor de ziekte van Parkinson. op dit en aanverwante gebieden probeert dit project het veld vooruit te helpen en verder te gaan dan de huidige stand van de techniek voor deze behandelingsbenadering.

Dit project heeft alle beschikbare expertise op dit gebied bijeengebracht om het risico van de eerdere complicaties bij VM-transplantaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson op te lossen of te verminderen. We zullen een nieuwe ronde van klinische onderzoeken uitvoeren, waarbij alle technische aspecten van de transplantatieprocedure en de selectie en beoordeling van de patiënt stapsgewijs worden geoptimaliseerd om de klinische efficiëntie en consistentie te verbeteren, zonder lastige dyskinesieën.