TRANSEURO Studio in aperto sui trapianti nel morbo di Parkinson (TRANSEURO)

Gli studi clinici sulla terapia cellulare nei pazienti con MP sono stati eseguiti per la prima volta a Lund alla fine degli anni '80, seguiti da una serie di piccoli studi simili in altri centri europei e nordamericani. Questi studi iniziali condotti su piccoli gruppi di pazienti con PD avanzato erano tutti in aperto ma stabilivano fermamente la sicurezza della procedura. I risultati ottenuti in questi studi hanno dimostrato che i neuroni dopaminergici [DA] innestati possono sopravvivere e funzionare a lungo termine, oltre i 10 anni, e che alcuni pazienti hanno mostrato evidenti benefici clinici, soprattutto per quanto riguarda la loro bradicinesia e rigidità, con riduzione del fabbisogno di L-dopa. Utilizzando l'imaging funzionale è stato anche dimostrato che i neuroni DA innestati possono ripristinare il rilascio di DA striatale e fornire una riattivazione prolungata delle aree corticali motorie, cioè aree chiave che erano poco attive prima dell'innesto.

Gli studi post-mortem hanno mostrato un'eccellente sopravvivenza a lungo termine dei neuroni DA innestati, nonostante l'osservazione che alcuni dei trapianti sopravvissuti a lungo termine (a 12-15 anni dopo l'innesto) hanno ora dimostrato di contenere segni di patologie correlate al PD , cioè corpi di Lewy neuronali e inclusioni positive di alfa-sinucleina negli innesti. Tuttavia, tali cambiamenti sono stati osservati solo in alcuni e non in tutti i pazienti e quando osservati l'estensione della patologia è limitata a un piccolo numero di cellule DA innestate e l'eventuale conseguenza clinica non è nota.

Tuttavia, i risultati di due studi controllati con placebo in doppio cieco sponsorizzati dal NIH, che hanno pubblicato i loro principali risultati nel 2001 e nel 2003, hanno sollevato grandi preoccupazioni. In entrambi questi studi i pazienti trapiantati non hanno mostrato alcun miglioramento significativo in generale rispetto ai controlli operati con sham a 1 e 2 anni dopo l'innesto. Inoltre, un numero significativo di pazienti in entrambi gli studi ha sviluppato GID, che in alcuni casi erano così gravi che era necessario un ulteriore intervento neurochirurgico per porre rimedio alla situazione.

Le ragioni del risultato variabile, e complessivamente scarso, in questi studi, inclusa la generazione di GID, sono state oggetto di molti dibattiti ma recentemente si sono concentrate su tre elementi chiave, con un ulteriore possibile quarto elemento:

• La selezione dei pazienti in termini di fenotipo clinico, stadio della malattia e pattern di denervazione dopaminergica striatale al momento dell'innesto;
• Le differenze nei regimi immunosoppressivi e il rischio che l'immunosoppressione incompleta in combinazione con l'uso di metodi di innesto solido possa portare allo sviluppo di reazioni immunitarie/infiammatorie dannose nel sito dell'innesto con compromissione della funzione delle cellule dopaminergiche innestate;
• La modalità di attecchimento e le differenze nella sopravvivenza delle cellule del trapianto e il rischio di consegna disomogenea di neuroni dopaminergici e la generazione di innervazioni "a chiazze" potenzialmente discinesia-inducenti nello striato ospite;
• Un ultimo possibile elemento è la composizione del tessuto innestato e il rapporto tra neuroni serotoninergici e dopaminergici all'interno dell'innesto. Vi sono prove emergenti che i neuroni serotoninergici possono rilasciare dopamina in modo relativamente non regolato dato che mancano di trasportatori per essa, e come tali possono usare L-dopa come un falso trasmettitore che potrebbe non solo essere alla base dello sviluppo di discinesia indotta da L-dopa, ma può anche contribuire ai GID.

Il fallimento degli studi NIH nel dimostrare benefici clinici complessivi nei pazienti trapiantati e lo sviluppo inaspettato e preoccupante di GID in un numero significativo di pazienti in questi studi ha rappresentato un ostacolo importante per il futuro sviluppo di terapie cellulari per il PD e è in questa e nelle aree correlate che questo progetto cerca di far avanzare il campo e andare oltre l'attuale stato dell'arte per questo approccio terapeutico.

Questo progetto ha riunito tutte le competenze disponibili in questo settore per risolvere o ridurre il rischio delle precedenti complicanze osservate con i trapianti di VM nei pazienti con PD. Condurremo un nuovo ciclo di studi clinici, che prevede un'ottimizzazione graduale di tutti gli aspetti tecnici della procedura di innesto e della selezione e valutazione dei pazienti, al fine di migliorare l'efficienza e la coerenza clinica, in assenza di fastidiose discinesia.