TRANSEURO Open-Label-Transplantationsstudie bei der Parkinson-Krankheit (TRANSEURO)

Klinische Studien zur Zelltherapie bei Parkinson-Patienten wurden erstmals Ende der 1980er Jahre in Lund durchgeführt, gefolgt von einer Reihe ähnlicher kleiner Studien in anderen europäischen und nordamerikanischen Zentren. Diese anfänglichen Studien, die an kleinen Gruppen von Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit durchgeführt wurden, waren alle Open-Label, aber die Sicherheit des Verfahrens war fest etabliert. Die in diesen Studien erzielten Ergebnisse haben gezeigt, dass die transplantierten dopaminergen [DA]-Neuronen über mehr als 10 Jahre überleben und langfristig funktionieren können und dass einige Patienten einen klaren klinischen Nutzen gezeigt haben, insbesondere in Bezug auf ihre Bradykinesie und Steifigkeit Reduzierungen des L-Dopa-Bedarfs. Unter Verwendung funktioneller Bildgebung wurde auch gezeigt, dass die transplantierten DA-Neuronen die striatale DA-Freisetzung wiederherstellen und eine anhaltende Reaktivierung motorischer kortikaler Bereiche bereitstellen können, d. h. Schlüsselbereiche, die vor der Transplantation unteraktiv waren.

Post-Mortem-Studien haben ein hervorragendes Langzeitüberleben der transplantierten DA-Neuronen gezeigt, ungeachtet der Beobachtung, dass einige der langfristig überlebenden Transplantate (12–15 Jahre nach der Transplantation) nun gezeigt haben, dass sie Anzeichen von PD-bezogenen Pathologien enthalten , d. h. neuronale Lewy-Körperchen und alpha-Synuclein-positive Einschlüsse in den Transplantaten. Solche Veränderungen wurden jedoch nur bei einigen und nicht bei allen Patienten beobachtet, und wenn man sie sieht, ist das Ausmaß der Pathologie auf eine kleine Anzahl der transplantierten DA-Zellen beschränkt und die klinischen Folgen, falls vorhanden, sind nicht bekannt.

Die Ergebnisse zweier NIH-gesponserter, placebokontrollierter Doppelblindstudien, deren Hauptergebnisse 2001 und 2003 veröffentlicht wurden, haben jedoch große Bedenken ausgelöst. In diesen beiden Studien zeigten die transplantierten Patienten 1 und 2 Jahre nach der Transplantation insgesamt keine signifikante Verbesserung im Vergleich zu den scheinoperierten Kontrollen. Darüber hinaus entwickelte eine beträchtliche Anzahl von Patienten in beiden Studien GIDs, die in einigen Fällen so schwerwiegend waren, dass eine weitere Neurochirurgie erforderlich war, um die Situation zu beheben.

Die Gründe für das variable und insgesamt schlechte Ergebnis dieser Studien, einschließlich der Entstehung von GIDs, waren Gegenstand vieler Debatten, konzentrierten sich jedoch in letzter Zeit auf drei Schlüsselelemente mit einem zusätzlichen möglichen vierten Element:

• Die Auswahl der Patienten in Bezug auf den klinischen Phänotyp, das Krankheitsstadium und das Muster der striatalen dopaminergen Denervation zum Zeitpunkt der Transplantation;
• Die Unterschiede in den immunsuppressiven Regimen und das Risiko, dass eine unvollständige Immunsuppression in Kombination mit der Verwendung von soliden Transplantationsmethoden zur Entwicklung schädlicher Immun-/Entzündungsreaktionen an der Transplantatstelle mit Beeinträchtigung der Funktion der transplantierten Dopaminzellen führen kann;
• Die Art der Transplantation und Unterschiede im Überleben der Transplantatzellen und das Risiko einer inhomogenen Abgabe von dopaminergen Neuronen und der Erzeugung von möglicherweise Dyskinesie-induzierenden "fleckigen" Innervationen im Striatum des Wirts;
• Ein letztes mögliches Element ist die Zusammensetzung des transplantierten Gewebes und das Verhältnis von serotoninergen zu dopaminergen Neuronen innerhalb des Transplantats. Es gibt Hinweise darauf, dass serotoninerge Neuronen Dopamin auf relativ unregulierte Weise freisetzen können, da ihnen Transporter dafür fehlen, und als solche L-Dopa als falschen Transmitter verwenden können, der nicht nur der Entwicklung von L-Dopa-induzierten Dyskinesien zugrunde liegt, sondern auch Beitrag zu GIDs.

Das Versagen der NIH-Studien, einen klinischen Gesamtnutzen bei den transplantierten Patienten nachzuweisen, und die unerwartete und besorgniserregende Entwicklung von GIDs bei einer erheblichen Anzahl von Patienten in diesen Studien haben eine große Hürde für die zukünftige Entwicklung zellbasierter Therapien für PD und es dargestellt In diesem und verwandten Bereichen versucht dieses Projekt, das Feld voranzubringen und über den aktuellen Stand der Technik für diesen Behandlungsansatz hinauszugehen.

Dieses Projekt hat alle verfügbaren Fachkenntnisse in diesem Bereich zusammengetragen, um das Risiko früherer Komplikationen, die bei VM-Transplantationen bei Patienten mit PD beobachtet wurden, zu lösen oder zu verringern. Wir werden eine neue Runde klinischer Studien durchführen, die eine schrittweise Optimierung aller technischen Aspekte des Transplantationsverfahrens und der Patientenauswahl und -beurteilung beinhalten, um die klinische Effizienz und Konsistenz zu verbessern, ohne dass störende Dyskinesien vorliegen.