Estudio de trasplante abierto TRANSEURO en la enfermedad de Parkinson (TRANSEURO)

Los ensayos clínicos de terapia celular en pacientes con EP se realizaron por primera vez en Lund a fines de la década de 1980, seguidos de varios ensayos pequeños similares en otros centros europeos y norteamericanos. Estos estudios iniciales realizados en pequeños grupos de pacientes con EP avanzada fueron todos abiertos, pero establecieron firmemente la seguridad del procedimiento. Los resultados obtenidos en estos ensayos han demostrado que las neuronas dopaminérgicas [DA] injertadas pueden sobrevivir y funcionar a largo plazo, más de 10 años, y que algunos pacientes han mostrado claros beneficios clínicos, especialmente con respecto a su bradicinesia y rigidez, con reducciones en los requerimientos de L-dopa. Utilizando imágenes funcionales, también se ha demostrado que las neuronas DA injertadas pueden restaurar la liberación de DA estriatal y proporcionar una reactivación sostenida de las áreas corticales motoras, es decir, áreas clave que estaban poco activas antes del injerto.

Los estudios post-mortem han mostrado una excelente supervivencia a largo plazo de las neuronas DA injertadas, a pesar de la observación de que algunos de los trasplantes que sobrevivieron a largo plazo (a los 12-15 años después del injerto) ahora han mostrado signos de patologías relacionadas con la EP. , es decir, cuerpos de Lewy neuronales e inclusiones positivas de alfa-sinucleína en los injertos. Sin embargo, tales cambios se han observado solo en algunos y no en todos los pacientes y cuando se observa, la extensión de la patología se limita a un pequeño número de células DA injertadas y la consecuencia clínica, si la hay, no se conoce.

Sin embargo, los resultados de dos ensayos doble ciego controlados con placebo patrocinados por los NIH, que publicaron sus principales hallazgos en 2001 y 2003, han suscitado grandes preocupaciones. En ambos ensayos, los pacientes injertados no mostraron ninguna mejora significativa en general en comparación con los controles operados de forma simulada a 1 y 2 años después del injerto. Además, un número significativo de pacientes en ambos ensayos desarrollaron GID, que en algunos casos fueron tan graves que se necesitó más neurocirugía para remediar la situación.

Las razones del resultado variable y pobre en general en estos ensayos, incluida la generación de GID, han sido objeto de mucho debate, pero recientemente se han centrado en tres elementos clave, con un posible cuarto elemento adicional:

• La selección de pacientes en términos de fenotipo clínico, estadio de la enfermedad y patrón de denervación dopaminérgica estriatal en el momento del injerto;
• Las diferencias en los regímenes inmunosupresores y el riesgo de que la inmunosupresión incompleta en combinación con el uso de métodos de injerto sólido pueda conducir al desarrollo de reacciones inmunitarias/inflamatorias perjudiciales en el sitio del injerto con compromiso de la función de las células dopaminérgicas injertadas;
• El modo de injerto y las diferencias en la supervivencia de las células del injerto, y el riesgo de entrega no homogénea de neuronas dopaminérgicas y la generación de inervaciones "parches" potencialmente inductoras de discinesia en el cuerpo estriado del huésped;
• Un último elemento posible es la composición del tejido injertado y la proporción de neuronas serotoninérgicas a dopaminérgicas dentro del injerto. Está surgiendo evidencia de que las neuronas serotoninérgicas pueden liberar dopamina de una manera relativamente no regulada dado que carecen de transportadores para ella y, como tal, pueden usar L-dopa como un transmisor falso que no solo puede ser la base del desarrollo de la discinesia inducida por L-dopa, sino que también puede contribuir a los GID.

El fracaso de los ensayos del NIH para demostrar algún beneficio clínico general en los pacientes injertados, y el desarrollo inesperado y preocupante de GID en un número significativo de pacientes en estos ensayos ha representado un obstáculo importante para el desarrollo futuro de terapias basadas en células para la enfermedad de Parkinson y Es en esta y otras áreas relacionadas que este proyecto busca hacer avanzar el campo e ir más allá del estado actual del arte para este enfoque de tratamiento.

Este proyecto ha reunido toda la experiencia disponible en esta área para resolver o reducir el riesgo de las complicaciones previas observadas con los trasplantes de VM en pacientes con EP. Llevaremos a cabo una nueva ronda de ensayos clínicos, que implicará una optimización paso a paso de todos los aspectos técnicos del procedimiento de injerto y la selección y evaluación de pacientes, para mejorar la eficiencia y la consistencia clínicas, en ausencia de discinesias problemáticas.