RESveratrol for at forbedre resultater hos ældre mennesker med PAD (RESTORE Trial) (RESTORE)

Otte millioner mænd og kvinder i USA har perifer arteriel sygdom i nedre ekstremiteter (PAD). PAD forventes at blive mere og mere almindeligt, da befolkningen overlever længere med kronisk sygdom. Patienter med PAD har større funktionsnedsættelse og hurtigere funktionsnedgang sammenlignet med dem uden PAD. Men i øjeblikket er der kun to FDA godkendte lægemidler til forbedring af den funktionelle ydeevne hos patienter med PAD. Ydermere er disse FDA-godkendte medicin kun beskedent gavnlige til at forbedre gangpræstationer hos patienter med PAD.

Nye beviser, herunder vores pilotdata, viser, at dysfunktion i kalveskeletmuskel-mitokondrier bidrager til funktionsnedsættelse hos mennesker med PAD. Resveratrol, et polyphenol og naturligt supplement, har farmakologiske egenskaber, der retter sig mod specifikke mitokondrielle svækkelser, der er forbundet med funktionsnedsættelse hos ældre mennesker med PAD. Dyremodeller og foreløbige menneskelige beviser viser, at resveratrol beskytter mod iskæmi-reperfusionsskade, reducerer inflammation og forbedrer endoteldysfunktion. Iskæmi-reperfusionsskade, inflammation og endoteldysfunktion er alle til stede hos mennesker med PAD og bidrager til uønskede resultater i PAD.

Vi foreslår nu et pilotstudie af 66 PAD-deltagere i alderen 65 år og ældre: et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret klinisk pilotforsøg for at give foreløbige data for at adressere vores hypotese om, at resveratrol signifikant forbedrer underekstremitetsfunktion hos mennesker med PAD ved at forbedre kalvens skeletmuskulatur oxidativ metabolisme, øget kalveskeletmuskulatur mitokondriel biogenese og forbedring af systemisk endotelfunktion hos ældre mennesker med PAD.

I vores primære specifikke mål vil vi bestemme 1) om PAD-deltagere randomiseret til resveratrol 500 mg dagligt opnår større stigninger eller har mindre fald i seks-minutters gåture ved 6-måneders opfølgning sammenlignet med dem, der er randomiseret til placebo og 2) om PAD-deltagere, der er randomiseret til resveratrol 125 mg dagligt, opnår større stigninger eller har mindre fald i seks-minutters gå-ydelse ved 6-måneders opfølgning sammenlignet med dem, der er randomiseret til placebo. I vores sekundære mål vil vi afgøre, om PAD-deltagere, der er randomiseret til resveratrol, har forbedret løbebånds-gangydelse, øget lægmuskelbiopsi-målt mitokondriel funktion, øget lægmuskelbiopsi-målt mitokondriel biogenese og forbedret brachial arterie flow-medieret dilatation efter seks måneder opfølgning sammenlignet med dem, der er randomiseret til kontrol. For hvert sekundært specifikt mål vil deltagere randomiseret til 500 mg resveratrol (N=22) blive sammenlignet med dem, der er randomiseret til placebo (N=20), og deltagere randomiseret til 125 mg resveratrol (N=22) vil blive sammenlignet med dem, der er randomiseret. til henholdsvis placebo (N=22). I et eksplorativt specifikt formål vil vi afgøre, om deltagere randomiseret til resveratrol 125 mg (N=22) har større forbedring i hvert studieresultat sammenlignet med dem, der er randomiseret til resveratrol 500 mg (N=22).

Hvis vores hypoteser er korrekte, vil resultaterne blive brugt til at designe et stort, endeligt randomiseret kontrolleret forsøg med resveratrolterapi for at forbedre underekstremiteternes funktion og forhindre mobilitetstab hos det store og voksende antal ældre mennesker, der er handicappede af PAD. Ved at studere to doser resveratrol, vil vores resultater også give vejledning om den mest optimale dosis af resveratrol til brug i et stort endeligt forsøg.