Oral ONC201 til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter med en fremskreden solid tumor, som er refraktær over for standardbehandling, eller hvor der ikke findes standardbehandling, eller forsøgspersonen nægter standardbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Alle patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom defineret af Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier; hvis patienten tidligere har modtaget strålebehandling, skal en målbar læsion være uden for det bestrålede felt; læsioner inden for et bestrålet felt vil blive fulgt som ikke-mållæsioner og betragtes som evaluerbare; hvis det eneste sted for målbar sygdom er inden for et tidligere bestrålet felt, skal der være gået 6 måneder mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og start på studiet for at blive betragtet som målbart
• Patienter er berettiget til optagelse, hvis de ikke har haft forudgående undersøgelsesmæssig eller godkendt cytotoksisk kemoterapi inden for 28 dage før den første dosis (uge 1, dag 1); 42 dage i tilfælde af alkyleringsmidler; 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere, men ikke mindre end 14 dage) i tilfælde af forsøgs- eller godkendt molekylært målrettet middel; 14 dage i tilfælde af strålebehandling; et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt
• Alle uønskede hændelser grad =< 2 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal afhjælpes, undtagen alopeci eller neuropati; patienter er berettiget til tilmelding, hvis de ikke har været opereret inden for de foregående 6 uger (mindre kirurgiske indgreb såsom hudbiopsier og portplacering udført ambulant kræver ikke en venteperiode)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 mg/dL uden transfusion i 2 foregående uger
• Total bilirubin inden for normalområdet; for patienter med levermetastaser, serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrænse
• Målt ELLER estimeret kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over det normale
• Mænd eller kvinder, der behandles eller er tilmeldt denne protokol, skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsmidler; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler anses ikke for at være effektive til denne undersøgelse; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før påbegyndelse af behandling; forsøgspersoner skal indvillige i at bruge dobbeltbarriere præventionsterapi i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og 4 måneder efter afslutning af ONC201-administration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Tumorprøve (paraffinindlejret blok eller frosset væv) fra tidligere resektion eller tilgængelig biopsi, der er tilstrækkelig til at udføre farmakodynamiske assays (>= 3 objektglas til immunhistokemi [IHC]) - kun obligatorisk for patienter i dosisudvidelseskohorten
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med symptomatiske hjernemetastaser er udelukket; dog kan patienter med asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) deltage i dette forsøg; patienten skal have afsluttet enhver tidligere lokal behandling for CNS-metastaser > 28 dage før studiestart inklusive strålebehandling eller kirurgi; patienter, der får steroider for CNS-metastaser, deltager muligvis ikke i denne undersøgelse
• Tidligere bevacizumab til behandling af glioblastom eller højgradig gliom
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator
• Patienter med en kendt human immundefektvirus (HIV)-positiv test på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede til det indledende første-i-mand-forsøg

• Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Korrigeret QT (QTc) > 500 msek på screening elektrokardiogram (EKG) (ved hjælp af QTc Fridericia [F] formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfraktion inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patient med slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder
• Patienter med en historie med anfald med inden for de seneste 3 måneder
• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​ONC201 signifikant (ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. filgrastim [G-CSF], granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF]) =< 2 uger før start af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode; dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før behandlingsstart

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under behandlingen og i yderligere 16 uger efter behandlingens ophør. den yderst effektive prævention er defineret som enten:

  • Ægte afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient

  • Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

    1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    2. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt
  • Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at få afkom, skal bruge kondom under behandlingen og i yderligere 16 uger efter behandlingens ophør.
  • Kvindelig partner til et mandligt forsøgsperson bør anvende højeffektiv prævention under dosering af ethvert forsøgsmiddel og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien