ONC201 oral en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un tumor sólido avanzado que es refractario al tratamiento estándar, o para el cual no hay una terapia estándar disponible, o el sujeto rechaza la terapia estándar
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable definida por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1; si el paciente ha recibido radioterapia previa, una lesión medible debe estar fuera del campo irradiado; las lesiones dentro de un campo irradiado se seguirán como lesiones no diana y se considerarán evaluables; si el único sitio de enfermedad medible está dentro de un campo previamente irradiado, deben haber transcurrido 6 meses entre la finalización de la radioterapia y el ingreso al estudio para que se considere medible
• Los pacientes son elegibles para la inscripción si no han recibido quimioterapia citotóxica aprobada o en investigación previa dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (semana 1, día 1); 42 días en el caso de agentes alquilantes; 28 días o 5 vidas medias (lo que sea menor, pero no menos de 14 días) en el caso de un agente dirigido molecularmente en investigación o aprobado; 14 días en el caso de radioterapia; se permite cualquier número de terapias previas
• Todos los eventos adversos grado =< 2 relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse, excepto alopecia o neuropatía; los pacientes son elegibles para la inscripción si no se han sometido a una cirugía en las 6 semanas anteriores (los procedimientos quirúrgicos menores, como las biopsias de piel y la colocación de puertos realizados de forma ambulatoria, no requieren un período de espera)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 mg/dL sin transfusión en 2 semanas previas
• Bilirrubina total dentro del rango normal; para pacientes con metástasis hepáticas, bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Depuración de creatinina medida O estimada >= 40 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal
• Los hombres o mujeres tratados o inscritos en este protocolo deben estar de acuerdo en usar anticonceptivos de doble barrera; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables no se consideran efectivos para este estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 72 horas antes de iniciar el tratamiento; los sujetos deben aceptar usar la terapia anticonceptiva de doble barrera durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ONC201; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Espécimen tumoral (bloque incluido en parafina o tejido congelado) de resección previa o biopsia disponible que sea suficiente para realizar ensayos farmacodinámicos (>= 3 portaobjetos para inmunohistoquímica [IHC]) - obligatorio solo para pacientes en la cohorte de expansión de dosis
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas; sin embargo, los pacientes con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) pueden participar en este ensayo; el paciente debe haber completado cualquier tratamiento local previo para las metástasis del SNC > 28 días antes del ingreso al estudio, incluidas la radioterapia o la cirugía; los pacientes que reciben esteroides para las metástasis del SNC no pueden participar en este estudio
• Bevacizumab previo para el tratamiento de glioblastoma o glioma de alto grado
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC201 o sus excipientes
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.
• Los pacientes con una prueba positiva conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada no son elegibles para el primer ensayo inicial en humanos

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • QT corregido (QTc) > 500 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (utilizando la fórmula QTc Fridericia [F])
  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática

• El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• Paciente con ictus en los últimos 3 meses
• Pacientes con antecedentes de convulsiones en los últimos 3 meses
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de ONC201 (náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o adultas en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad; los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables no se consideran efectivos para este estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 72 horas antes de iniciar el tratamiento

• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 16 semanas adicionales después de suspender el tratamiento; la anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • Abstinencia verdadera: cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); para las mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

  • Uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b):

    1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    2. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • No se permiten anticonceptivos orales, métodos hormonales inyectados o implantados.
  • Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento y durante 16 semanas adicionales después de suspender el tratamiento.
  • La pareja femenina del sujeto masculino del estudio debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación de cualquier agente del estudio y durante 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio.