Orales ONC201 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor, der gegenüber einer Standardbehandlung refraktär ist oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist, oder der Patient lehnt eine Standardtherapie ab
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Alle Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben, die durch die Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien definiert ist; wenn der Patient zuvor eine Strahlentherapie erhalten hat, muss sich eine messbare Läsion außerhalb des bestrahlten Felds befinden; Läsionen innerhalb eines bestrahlten Feldes werden als Nicht-Zielläsionen verfolgt und als auswertbar betrachtet; Wenn sich die einzige messbare Erkrankung in einem zuvor bestrahlten Feld befindet, müssen 6 Monate zwischen dem Abschluss der Strahlentherapie und dem Eintritt in die Studie vergangen sein, um als messbar zu gelten
• Patienten können aufgenommen werden, wenn sie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) keine vorherige Prüf- oder zugelassene zytotoxische Chemotherapie erhalten haben; 42 Tage bei Alkylierungsmitteln; 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kleiner ist; aber nicht weniger als 14 Tage) im Falle eines in der Erprobung befindlichen oder zugelassenen molekular zielgerichteten Wirkstoffs; 14 Tage bei Strahlentherapie; eine beliebige Anzahl von Vortherapien ist zulässig
• Alle unerwünschten Ereignisse Grad =< 2 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie; Patienten können aufgenommen werden, wenn sie in den letzten 6 Wochen nicht operiert wurden (kleinere chirurgische Eingriffe wie Hautbiopsien und ambulante Portplatzierung erfordern keine Wartezeit)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9,0 mg/dl ohne Transfusion in den 2 vorangegangenen Wochen
• Gesamtbilirubin im Normbereich; für Patienten mit Lebermetastasen, Serumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
• Gemessene ODER geschätzte Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert
• Männer oder Frauen, die für dieses Protokoll behandelt oder angemeldet werden, müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln mit doppelter Barriere zustimmen; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet; Frauen im gebärfähigen Alter müssen < 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; die Probanden müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der ONC201-Verabreichung eine Verhütungstherapie mit doppelter Barriere anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Tumorprobe (in Paraffin eingebetteter Block oder gefrorenes Gewebe) aus einer früheren Resektion oder Biopsie verfügbar, die ausreicht, um pharmakodynamische Assays durchzuführen (>= 3 Objektträger für die Immunhistochemie [IHC]) – nur für Patienten in der Dosiserweiterungskohorte obligatorisch
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen; jedoch können Patienten mit asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) an dieser Studie teilnehmen; der Patient muss eine vorherige lokale Behandlung von ZNS-Metastasen > 28 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen haben, einschließlich Strahlentherapie oder Operation; Patienten, die Steroide wegen ZNS-Metastasen erhalten, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen
• Vorheriges Bevacizumab zur Behandlung von Glioblastom oder hochgradigem Gliom
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ONC201 oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren
• Patienten mit einem bekannten positiven Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind für die erste Erststudie am Menschen nicht geeignet

• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Korrigierte QT (QTc) > 500 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung der QTc Fridericia [F]-Formel)
  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der Funktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF).
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Patient mit Schlaganfall in den letzten 3 Monaten
• Patienten mit Krampfanfällen in den letzten 3 Monaten
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von ONC201 signifikant verändern kann (unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren behandelt wurden (z. B. Filgrastim [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Eine Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme begonnen wurde
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden; Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen < 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Behandlung und für weitere 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden; Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

  • Echte Abstinenz: wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation: Hatte vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):

    1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt
  • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Behandlung und für weitere 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kondom verwenden
  • Die Partnerin des männlichen Studienteilnehmers sollte während der Dosierung eines Studienwirkstoffs und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden