Oral ONC201 i behandling av pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med en avansert solid svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandling, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for, eller pasienten nekter standardbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Alle pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom definert av Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier; hvis pasienten tidligere har fått strålebehandling, må én målbar lesjon være utenfor det bestrålte feltet; lesjoner innenfor et bestrålt felt vil bli fulgt som ikke-mållesjoner og anses som evaluerbare; hvis det eneste stedet for målbar sykdom er innenfor et tidligere bestrålt felt, må det ha gått 6 måneder mellom fullført strålebehandling og start på studien for å anses som målbart
• Pasienter er kvalifisert for innrullering dersom de ikke har hatt tidligere undersøkelser eller godkjent cytotoksisk kjemoterapi innen 28 dager før den første dosen (uke 1, dag 1); 42 dager når det gjelder alkyleringsmidler; 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortere, men ikke mindre enn 14 dager) i tilfelle av undersøkelsesmiddel eller godkjent molekylært målrettet middel; 14 dager ved strålebehandling; et hvilket som helst antall tidligere terapier er tillatt
• Alle uønskede hendelser grad =< 2 relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) må løses, bortsett fra alopecia eller nevropati; Pasienter er kvalifisert for registrering hvis de ikke har hatt noen operasjon i løpet av de siste 6 ukene (mindre kirurgiske prosedyrer som hudbiopsier og portplassering utført på poliklinisk basis krever ingen ventetid)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 mg/dL uten transfusjon i 2 foregående uker
• Totalt bilirubin innenfor normalområdet; for pasienter med levermetastaser, serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrense
• Målt ELLER estimert kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over normalt
• Menn eller kvinner som behandles eller er registrert på denne protokollen må godta å bruke doble barriere-prevensjonsmidler; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler anses ikke som effektive for denne studien; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før behandlingsstart; forsøkspersonene må godta å bruke dobbelbarriere prevensjonsterapi så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført ONC201-administrasjon; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Tumorprøve (parafininnstøpt blokk eller frosset vev) fra tidligere reseksjon eller biopsi tilgjengelig som er tilstrekkelig til å utføre farmakodynamiske analyser (>= 3 lysbilder for immunhistokjemi [IHC]) - obligatorisk kun for pasienter i doseekspansjonskohorten
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser er ekskludert; pasienter med asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) kan imidlertid delta i denne studien; pasienten må ha fullført eventuell tidligere lokal behandling for CNS-metastaser > 28 dager før studiestart inkludert strålebehandling eller kirurgi; Pasienter som får steroider for CNS-metastaser kan ikke delta i denne studien
• Tidligere bevacizumab for behandling av glioblastom eller høygradig gliom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ONC201 eller dets hjelpestoffer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen
• Pasienter med en kjent human immunsviktvirus (HIV)-positiv test på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert for den første første-i-mann-studien

• Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Korrigert QT (QTc) > 500 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved hjelp av QTc Fridericia [F]-formelen)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt

• Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) funksjon
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
• Pasient med hjerneslag de siste 3 månedene
• Pasienter med anfallshistorie de siste 3 månedene
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av ONC201 betydelig (ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter som har blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF]) =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode; doble barriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler anses ikke som effektive for denne studien
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før behandlingsstart

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen og i ytterligere 16 uker etter avsluttet behandling; den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

  • Ekte avholdenhet: når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); for kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  • Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

    1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    2. Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt
  • Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen og i ytterligere 16 uker etter avsluttet behandling
  • Kvinnelig partner til mannlig forsøksperson bør bruke svært effektiv prevensjon under dosering av et hvilket som helst studiemiddel og i 16 uker etter siste dose av studieterapi