ONC201 orale nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Pazienti con un tumore solido avanzato refrattario al trattamento standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard o il soggetto rifiuta la terapia standard
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile definita dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1; se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radioterapia, una lesione misurabile deve trovarsi al di fuori del campo irradiato; le lesioni all'interno di un campo irradiato saranno seguite come lesioni non bersaglio e considerate valutabili; se l'unico sito di malattia misurabile si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato, devono essere trascorsi 6 mesi tra il completamento della radioterapia e l'ingresso nello studio per essere considerato misurabile
• I pazienti sono eleggibili per l'arruolamento se non hanno avuto una precedente chemioterapia citotossica sperimentale o approvata entro 28 giorni prima della prima dose (settimana 1, giorno 1); 42 giorni nel caso di agenti alchilanti; 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia inferiore; ma non inferiore a 14 giorni) in caso di agente a bersaglio molecolare sperimentale o approvato; 14 giorni in caso di radioterapia; è consentito qualsiasi numero di terapie precedenti
• Tutti gli eventi avversi di grado =<2 correlati a precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti, ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia; i pazienti sono idonei per l'arruolamento se non hanno subito interventi chirurgici nelle 6 settimane precedenti (procedure chirurgiche minori come biopsie cutanee e posizionamento di porte eseguite su base ambulatoriale non richiedono un periodo di attesa)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9,0 mg/dL senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti
• Bilirubina totale entro il range normale; per i pazienti con metastasi epatiche, bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore della norma
• Clearance della creatinina misurata o stimata >= 40 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma
• Gli uomini o le donne trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare contraccettivi a doppia barriera; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili non sono considerati efficaci per questo studio; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo =< 72 ore prima dell'inizio del trattamento; i soggetti devono accettare di utilizzare la terapia contraccettiva a doppia barriera per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ONC201; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Campione di tumore (blocco incluso in paraffina o tessuto congelato) da precedente resezione o biopsia disponibile sufficiente per eseguire analisi farmacodinamiche (>= 3 vetrini per immunoistochimica [IHC]) - obbligatorio solo per i pazienti nella coorte di espansione della dose
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche; tuttavia, i pazienti con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare a questo studio; il paziente deve aver completato qualsiasi precedente trattamento locale per le metastasi del SNC > 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, inclusa la radioterapia o la chirurgia; i pazienti che ricevono steroidi per metastasi del SNC non possono partecipare a questo studio
• Precedente bevacizumab per il trattamento del glioblastoma o del glioma di alto grado
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ONC201 o ai suoi eccipienti
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore
• I pazienti con un test positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sulla terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei per lo studio iniziale first-in-man

• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

  • QT corretto (QTc) > 500 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTc Fridericia [F])
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica

• Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
• Paziente con ictus negli ultimi 3 mesi
• Pazienti con una storia di convulsioni negli ultimi 3 mesi
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di ONC201 (nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• - Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad esempio, filgrastim [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF]) = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili non sono considerati efficaci per questo studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo = < 72 ore prima dell'inizio del trattamento

• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per ulteriori 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento; la contraccezione altamente efficace è definita come:

  • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

    1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti
  • I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, devono usare il preservativo durante il trattamento e per ulteriori 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento
  • La partner femminile del soggetto maschio dello studio deve usare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di qualsiasi agente dello studio e per 16 settimane dopo la dose finale della terapia in studio