Orale ONC201 bij de behandeling van patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een gevorderde solide tumor die ongevoelig is voor standaardbehandeling, of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is, of de proefpersoon weigert standaardtherapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Alle patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben, gedefinieerd door de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1; als de patiënt eerder is bestraald, moet één meetbare laesie zich buiten het bestraalde veld bevinden; laesies binnen een bestraald veld zullen worden gevolgd als niet-doellaesies en als evalueerbaar worden beschouwd; als de enige plaats van meetbare ziekte zich binnen een eerder bestraald veld bevindt, moet er 6 maanden zijn verstreken tussen de voltooiing van de bestralingstherapie en het begin van het onderzoek om als meetbaar te worden beschouwd
• Patiënten komen in aanmerking voor inschrijving als ze niet eerder een onderzoeks- of goedgekeurde cytotoxische chemotherapie hebben gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (week 1, dag 1); 42 dagen in het geval van alkyleringsmiddelen; 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is; maar niet minder dan 14 dagen) in het geval van een middel in onderzoek of een goedgekeurd moleculair gericht middel; 14 dagen bij radiotherapie; elk aantal eerdere therapieën is toegestaan
• Alle bijwerkingen graad =< 2 gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden verholpen, behalve alopecia of neuropathie; patiënten komen in aanmerking voor inschrijving als ze in de voorafgaande 6 weken geen operatie hebben ondergaan (kleine chirurgische ingrepen zoals huidbiopten en plaatsing van een poort die poliklinisch worden uitgevoerd, vereisen geen wachttijd)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9,0 mg/dL zonder transfusie in 2 voorgaande weken
• Totaal bilirubine binnen normaal bereik; voor patiënten met levermetastasen, serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x bovengrens van normaal
• Gemeten OF geschatte creatinineklaring >= 40 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven normaal
• Mannen of vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ermee instemmen anticonceptiva met dubbele barrière te gebruiken; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben =< 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling; proefpersonen moeten ermee instemmen om anticonceptietherapie met dubbele barrière te gebruiken voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de ONC201-toediening; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Tumorspecimen (in paraffine ingebed blok of bevroren weefsel) van eerdere resectie of biopsie beschikbaar dat voldoende is om farmacodynamische assays uit te voeren (>= 3 objectglaasjes voor immunohistochemie [IHC]) - alleen verplicht voor patiënten in het dosisexpansiecohort
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen zijn uitgesloten; patiënten met asymptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen echter deelnemen aan deze studie; de patiënt moet elke eerdere lokale behandeling voor CZS-metastasen > 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek hebben voltooid, inclusief radiotherapie of chirurgie; patiënten die steroïden krijgen voor CZS-metastasen mogen niet deelnemen aan deze studie
• Eerder bevacizumab voor de behandeling van glioblastoom of hooggradig glioom
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ONC201 of zijn hulpstoffen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker
• Patiënten met een bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve test op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking voor de eerste first-in-man trial

• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Gecorrigeerde QT (QTc) > 500 msec op screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van de QTc Fridericia [F]-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de functie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënt met een beroerte in de laatste 3 maanden
• Patiënten met een voorgeschiedenis van toevallen in de afgelopen 3 maanden
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van ONC201 aanzienlijk kan veranderen (ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF]) =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken; anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva worden niet als effectief beschouwd voor deze studie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben =< 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 16 extra weken na het stoppen van de behandeling; de zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  • Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Sterilisatie: u heeft minimaal zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt

  • Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

    1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan
  • Vruchtbare mannen, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te krijgen, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 16 weken na het stoppen van de behandeling
  • Vrouwelijke partner van mannelijke proefpersoon moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie