Оральный ONC201 при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты с распространенной солидной опухолью, которая не поддается стандартному лечению, или для которых стандартная терапия недоступна, или субъект отказывается от стандартной терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• У всех пациентов должно быть измеримое или поддающееся оценке заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; если пациент ранее проходил лучевую терапию, одно измеряемое поражение должно находиться за пределами поля облучения; поражения в пределах облученного поля будут рассматриваться как нецелевые поражения и считаться подлежащими оценке; если единственное место поддающегося измерению заболевания находится в пределах ранее облученного поля, то должно пройти 6 месяцев между завершением лучевой терапии и включением в исследование, чтобы считаться поддающимся измерению
• Пациенты имеют право на регистрацию, если они ранее не проходили исследуемую или одобренную цитотоксическую химиотерапию в течение 28 дней до первой дозы (неделя 1, день 1); 42 дня в случае алкилирующих агентов; 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что меньше, но не менее 14 дней) в случае исследуемого или одобренного молекулярно-направленного агента; 14 дней в случае лучевой терапии; допустимо любое количество предшествующих терапий
• Все нежелательные явления степени =< 2, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть устранены, за исключением алопеции или невропатии; пациенты имеют право на регистрацию, если они не подвергались хирургическому вмешательству в течение предшествующих 6 недель (незначительные хирургические процедуры, такие как биопсия кожи и установка порта, выполняемые в амбулаторных условиях, не требуют периода ожидания)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 мг/дл без переливания за 2 предшествующие недели
• Общий билирубин в пределах нормы; для пациентов с метастазами в печень билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматтрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x верхний предел нормы
• Измеренный ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 40 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы
• Мужчины или женщины, получающие лечение или включенные в этот протокол, должны дать согласие на использование противозачаточных средств двойного барьера; пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы не считаются эффективными для данного исследования; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 72 часов до начала лечения; субъекты должны согласиться использовать двойную барьерную противозачаточную терапию на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения ONC201; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Доступен образец опухоли (залитый в парафин блок или замороженная ткань) из предшествующей резекции или биопсии, которого достаточно для проведения фармакодинамических анализов (>= 3 слайдов для иммуногистохимии [IHC]) — обязательно только для пациентов в когорте с увеличением дозы
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг исключаются; однако в этом исследовании могут участвовать пациенты с бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС); пациент должен пройти какое-либо предшествующее местное лечение метастазов в ЦНС > 28 дней до включения в исследование, включая лучевую терапию или хирургическое вмешательство; пациенты, получающие стероиды по поводу метастазов в ЦНС, не могут участвовать в этом исследовании.
• Ранее применявшийся бевацизумаб для лечения глиобластомы или глиомы высокой степени злокачественности
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.
• Пациенты с известным положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при комбинированной антиретровирусной терапии не имеют права на участие в первоначальном испытании первого на человеке.

• У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 500 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (с использованием формулы QTc Fridericia [F])
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Пациент с инсультом в течение последних 3 мес.
• Пациенты с судорогами в анамнезе за последние 3 мес.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию ONC201 (неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, филграстимом [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором [ГМ-КСФ]) = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата; Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• Беременные или кормящие грудью женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью; двойные барьерные противозачаточные средства должны использоваться представителями обоих полов на протяжении всего испытания; пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы не считаются эффективными для данного исследования.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 72 часов до начала лечения.

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 16 дополнительных недель после прекращения лечения; Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

    1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются.
  • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные зачать потомство, должны использовать презерватив во время лечения и в течение дополнительных 16 недель после прекращения лечения.
  • Женщина-партнер исследуемого мужчины должна использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема любого исследуемого агента и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.