ONC201 oral no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Pacientes com um tumor sólido avançado que é refratário ao tratamento padrão, ou para o qual nenhuma terapia padrão está disponível, ou o sujeito recusa a terapia padrão
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável definida pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; se o paciente recebeu radioterapia anterior, uma lesão mensurável deve estar fora do campo irradiado; lesões dentro de um campo irradiado serão seguidas como lesões não-alvo e consideradas avaliáveis; se o único local mensurável da doença estiver dentro de um campo irradiado anteriormente, devem ter se passado 6 meses entre a conclusão da radioterapia e a entrada no estudo para ser considerado mensurável
• Os pacientes são elegíveis para inscrição se não tiverem recebido quimioterapia citotóxica experimental ou aprovada dentro de 28 dias antes da primeira dose (semana 1, dia 1); 42 dias no caso de agentes alquilantes; 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor; mas não inferior a 14 dias) no caso de agente alvo molecular em investigação ou aprovado; 14 dias no caso de radioterapia; qualquer número de terapias anteriores é permitido
• Todos os eventos adversos grau =< 2 relacionados a terapias anteriores (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia) devem ser resolvidos, exceto alopecia ou neuropatia; os pacientes são elegíveis para inscrição se não tiverem feito cirurgia nas 6 semanas anteriores (pequenos procedimentos cirúrgicos, como biópsias de pele e colocação de portas feitas em nível ambulatorial, não requerem um período de espera)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 mg/dL sem transfusão nas 2 semanas anteriores
• Bilirrubina total dentro da normalidade; para pacientes com metástases hepáticas, bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamática sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior do normal
• Depuração de creatinina medida OU estimada >= 40 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal
• Homens ou mulheres tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contraceptivos de barreira dupla; contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​não são considerados eficazes para este estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo =< 72 horas antes do início do tratamento; os indivíduos devem concordar em usar a terapia anticoncepcional de barreira dupla durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do ONC201; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Amostra tumoral (bloco embebido em parafina ou tecido congelado) de ressecção anterior ou biópsia disponível suficiente para realizar ensaios farmacodinâmicos (>= 3 lâminas para imuno-histoquímica [IHC]) - obrigatório apenas para pacientes na coorte de expansão de dose
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas são excluídos; no entanto, pacientes com metástases assintomáticas do sistema nervoso central (SNC) podem participar deste estudo; o paciente deve ter concluído qualquer tratamento local anterior para metástases do SNC > 28 dias antes da entrada no estudo, incluindo radioterapia ou cirurgia; pacientes recebendo esteróides para metástases no SNC não podem participar deste estudo
• Bevacizumabe prévio para tratamento de glioblastoma ou glioma de alto grau
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ONC201 ou seus excipientes
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador
• Pacientes com teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada não são elegíveis para o primeiro teste inicial em humanos

• O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • QT corrigido (QTc) > 500 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula QTc Fridericia [F])
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• Paciente com AVC nos últimos 3 meses
• Pacientes com história de convulsões nos últimos 3 meses
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de ONC201 (náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim [G-CSF], fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos [GM-CSF]) = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade; anticoncepcionais de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos; contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​não são considerados eficazes para este estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 72 horas antes de iniciar o tratamento

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por 16 semanas adicionais após a interrupção do tratamento; a contracepção altamente eficaz é definida como:

  • Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente

  • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

    1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    2. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos
  • Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento e por mais 16 semanas após a interrupção do tratamento
  • A parceira do sujeito do estudo deve usar contracepção altamente eficaz durante a dosagem de qualquer agente do estudo e por 16 semanas após a dose final da terapia do estudo