ONC201 oral dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'une tumeur solide avancée réfractaire au traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible, ou le sujet refuse le traitement standard
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable définie par les critères RECIST 1.1 ; si le patient a déjà reçu une radiothérapie, une lésion mesurable doit se trouver en dehors du champ irradié ; les lésions dans un champ irradié seront suivies comme des lésions non ciblées et considérées comme évaluables ; si le seul site de maladie mesurable se trouve dans un champ précédemment irradié, 6 mois doivent s'être écoulés entre la fin de la radiothérapie et le début de l'étude pour être considérés comme mesurables
• Les patients sont éligibles pour l'inscription s'ils n'ont pas eu de chimiothérapie cytotoxique expérimentale ou approuvée dans les 28 jours précédant la première dose (semaine 1, jour 1); 42 jours dans le cas des agents alkylants ; 28 jours ou 5 demi-vies (selon la valeur la plus courte ; mais pas moins de 14 jours) dans le cas d'un agent à ciblage moléculaire expérimental ou approuvé ; 14 jours en cas de radiothérapie ; n'importe quel nombre de traitements antérieurs est permis
• Tous les événements indésirables de grade = < 2 liés à des traitements antérieurs (chimiothérapie, radiothérapie et/ou chirurgie) doivent être résolus, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie ; les patients sont éligibles à l'inscription s'ils n'ont subi aucune intervention chirurgicale au cours des 6 semaines précédentes (les interventions chirurgicales mineures telles que les biopsies cutanées et la mise en place d'un orifice effectuées en ambulatoire ne nécessitent pas de période d'attente)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 mg/dL sans transfusion au cours des 2 semaines précédentes
• Bilirubine totale dans la plage normale ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure de la normale
• Clairance de la créatinine mesurée OU estimée >= 40 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale
• Les hommes ou les femmes traités ou inscrits sur ce protocole doivent accepter d'utiliser des contraceptifs à double barrière ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif =< 72 heures avant le début du traitement ; les sujets doivent accepter d'utiliser un traitement contraceptif à double barrière pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'ONC201 ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Spécimen de tumeur (bloc inclus en paraffine ou tissu congelé) provenant d'une résection ou d'une biopsie antérieure disponible et suffisant pour effectuer des tests pharmacodynamiques (>= 3 lames pour l'immunohistochimie [IHC]) - obligatoire pour les patients de la cohorte d'expansion de dose uniquement
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques sont exclus ; cependant, les patients présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC) peuvent participer à cet essai ; le patient doit avoir terminé tout traitement local antérieur pour les métastases du SNC > 28 jours avant l'entrée à l'étude, y compris la radiothérapie ou la chirurgie ; les patients recevant des stéroïdes pour des métastases du SNC peuvent ne pas participer à cette étude
• Bévacizumab antérieur pour le traitement du glioblastome ou du gliome de haut grade
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ONC201 ou à ses excipients
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
• Les patients dont le test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connu sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles pour le premier essai chez l'homme

• Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • QT corrigé (QTc) > 500 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage (en utilisant la formule QTc Fridericia [F])
  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique

• Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
• Patient ayant subi un AVC au cours des 3 derniers mois
• Patients ayant des antécédents de convulsions au cours des 3 derniers mois
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption d'ONC201 (nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle non contrôlés)
• Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par exemple, filgrastim [G-CSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF]) = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception ; les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés pendant l'essai par les deux sexes ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif = < 72 heures avant le début du traitement

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et pendant 16 semaines supplémentaires après l'arrêt du traitement ; la contraception hautement efficace est définie comme :

  • Vraie abstinence : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient

  • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

    1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées
  • Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture, doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 16 semaines supplémentaires après l'arrêt du traitement
  • La partenaire féminine du sujet masculin de l'étude doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'administration de tout agent à l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude