Oral ONC201 w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z zaawansowanym guzem litym, który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie jest dostępna standardowa terapia, lub pacjent odmawia standardowej terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę zdefiniowaną według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1; jeśli pacjent otrzymał wcześniej radioterapię, jedna mierzalna zmiana musi znajdować się poza napromieniowanym polem; zmiany chorobowe w napromieniowanym polu będą traktowane jako zmiany niedocelowe i uważane za możliwe do oceny; jeśli jedyne miejsce mierzalnej choroby znajduje się w polu wcześniej napromieniowanym, to musi upłynąć 6 miesięcy między zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem badania, aby można je było uznać za mierzalne
• Pacjenci kwalifikują się do włączenia, jeśli nie przeszli wcześniej badanej lub zatwierdzonej chemioterapii cytotoksycznej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki (tydzień 1, dzień 1); 42 dni w przypadku środków alkilujących; 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy, ale nie krótszy niż 14 dni) w przypadku badanego lub zatwierdzonego środka ukierunkowanego molekularnie; 14 dni w przypadku radioterapii; dopuszczalna jest dowolna liczba wcześniejszych terapii
• Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia =< 2 związane z wcześniejszymi terapiami (chemioterapia, radioterapia i/lub operacja) muszą zostać ustąpione, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii; pacjenci kwalifikują się do rekrutacji, jeśli nie przeszli operacji w ciągu ostatnich 6 tygodni (niewielkie zabiegi chirurgiczne, takie jak biopsje skóry i umieszczenie portu wykonywane w trybie ambulatoryjnym, nie wymagają okresu oczekiwania)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9,0 mg/dl bez transfuzji w ciągu 2 poprzednich tygodni
• Bilirubina całkowita w normie; u pacjentów z przerzutami do wątroby stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowa [SGPT] w surowicy) =< 2,5 x górna granica normy
• Zmierzony LUB szacunkowy klirens kreatyniny >= 40 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy
• Mężczyźni lub kobiety leczeni lub objęci tym protokołem muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji o podwójnej barierze; doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie są uważane za skuteczne w tym badaniu; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia; pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji z podwójną barierą przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania ONC201; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Dostępna próbka guza (bloczek zatopiony w parafinie lub zamrożona tkanka) z wcześniejszej resekcji lub biopsji, która jest wystarczająca do przeprowadzenia testów farmakodynamicznych (>= 3 szkiełka do badań immunohistochemicznych [IHC]) — obowiązkowa tylko dla pacjentów w kohorcie zwiększania dawki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu są wykluczeni; jednakże pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu; pacjent musi przejść wszelkie wcześniejsze miejscowe leczenie przerzutów do OUN > 28 dni przed włączeniem do badania, w tym radioterapię lub zabieg chirurgiczny; pacjenci otrzymujący steroidy z powodu przerzutów do OUN nie mogą brać udziału w tym badaniu
• Wcześniejszy bewacyzumab w leczeniu glejaka wielopostaciowego lub glejaka o wysokim stopniu złośliwości
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ONC201 lub jego substancji pomocniczych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się do pierwszego badania na ludziach

• Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 500 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTc Fridericia [F])
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym stężeniem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent z udarem w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Pacjenci z wywiadem napadów padaczkowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie ONC201 (niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastymem [G-CSF], czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF]) =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji; środki antykoncepcyjne o podwójnej barierze muszą być stosowane w okresie próbnym przez obie płcie; doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie są uważane za skuteczne w tym badaniu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 16 dodatkowych tygodni po zakończeniu leczenia; wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  • Prawdziwa abstynencja: kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

    1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone
  • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia i przez dodatkowe 16 tygodni po zakończeniu leczenia
  • Partnerka badanego mężczyzny powinna stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania dowolnego badanego środka i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii