Evaluering af farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber af intravenøs colistimethatnatrium

Colistin, også kendt som polymixin E, er et peptidantibiotikum, der demonstrerer koncentrationsafhængigt bakteriedræbende drab mod gram-negative patogener, herunder Pseudomonas og Acinetobacter. Oprindeligt opdaget i 1950'erne, har dets brug været begrænset på grund af bekymringen for dets systemiske toksicitet, herunder nefrotoksicitet og neurotoksicitet. Der er dog set en genoplivning af brugen af ​​colistin i de senere år på grund af den øgede fremkomst af multidrug-resistente (MDR) gramnegative patogener og mangel på alternative antimikrobielle behandlinger.

Colistin indgives intravenøst ​​som colistimethatnatrium (CMS), et inaktivt prodrug, der mangler antibakteriel aktivitet, og hydrolyseres til dets aktive form i plasma som colistin A og colistin B. Tidligere farmakokinetiske undersøgelser har vist en bred vifte af farmakokinetiske/farmakodynamik (PK/ PD) fund for colistin. Variabilitet i resultater er blevet tilskrevet en upålidelig differentiering mellem colistin og CMS plasmakoncentrationer ved brug af mikrobiologiske assays, foruden procedurer, der resulterede i væsentlig in vitro hydrolyse af CMS til colistin under prøveforberedelse. Raffinerede laboratoriemetoder såsom højtydende væskekromatografi (HPLC) har omgået sådanne problemer og givet muligheder for yderligere farmakokinetisk profilering.

I betragtning af den mangelfulde anvendelse og udfordringerne med kvantitative assays, er den farmakokinetiske og farmakodynamiske profil af colistin blevet dårligt karakteriseret, især blandt cystisk fibrose og kritisk syge patienter. Bestemmelse af sådanne parametre i disse patientpopulationer er afgørende for at optimere forholdet mellem maksimal koncentration og minimal hæmmende koncentration (Cmax:MIC) for maksimal effektivitet, minimere bivirkninger og reducere udviklingen af ​​bakteriel resistens. Tidligere undersøgelser, der undersøgte steady-state farmakokinetik af colistin i cystisk fibrose og kritisk syge patienter, har konkluderet, at baseret på in vitro farmakodynamikken mod Pseudomonas aeruginosa, kan de nuværende dosisanbefalinger være utilstrækkelige til at opnå de ønskede Cmax:MIC-forhold og dosisoptrapninger.

Undersøgelsens undersøgelse sigter mod at bestemme steady-state colistin A og colistin B koncentrationer i cystisk fibrose og kritisk syge patienter, evaluere farmakodynamiske parametre og forhold til mikrobiologisk succes og monitorere forekomsten af ​​nefrotoksicitet. Resultaterne af dette pilotstudie vil blive brugt til at udvikle doseringsanbefalinger til fremtidige farmakokinetiske undersøgelser af colistimethatnatrium i cystisk fibrose og kritisk syge patienter.