Evaluatie van farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van intraveneus colistimethaatnatrium

Colistine, ook bekend als polymixine E, is een peptide-antibioticum dat concentratieafhankelijke bacteriedodende werking heeft op gramnegatieve pathogenen, waaronder Pseudomonas en Acinetobacter. Oorspronkelijk ontdekt in de jaren 1950, is het gebruik ervan beperkt vanwege de bezorgdheid over de systemische toxiciteit, waaronder nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit. De laatste jaren is er echter een heropleving van het gebruik van colistine waargenomen als gevolg van de toegenomen opkomst van multiresistente (MDR) gramnegatieve pathogenen en een gebrek aan alternatieve antimicrobiële therapieën.

Colistine wordt intraveneus toegediend als colistimethaatnatrium (CMS), een inactieve prodrug zonder antibacteriële activiteit, en wordt in plasma gehydrolyseerd tot zijn actieve vorm als colistine A en colistine B. Eerdere farmacokinetische onderzoeken hebben een breed scala aan farmacokinetische/farmacodynamische PD) bevindingen voor colistine. Variabiliteit in resultaten is toegeschreven aan een onbetrouwbare differentiatie tussen colistine- en CMS-plasmaconcentraties met behulp van microbiologische assays, naast procedures die resulteerden in substantiële in vitro hydrolyse van CMS tot colistine tijdens monstervoorbereiding. Verfijnde laboratoriummethoden zoals high-performance liquid chromatography (HPLC) hebben dergelijke problemen omzeild en kansen geboden voor verdere farmacokinetische profilering.

Gezien de schaarste van het gebruik en de uitdagingen met kwantitatieve assays, is het farmacokinetische en farmacodynamische profiel van colistine slecht gekarakteriseerd, met name bij cystische fibrose en ernstig zieke patiënten. Bepaling van dergelijke parameters in deze patiëntenpopulaties is van vitaal belang om de verhouding tussen maximale concentratie en minimale remmende concentratie (Cmax:MIC) te optimaliseren voor maximale werkzaamheid, bijwerkingen te minimaliseren en de ontwikkeling van bacteriële resistentie te verminderen. Eerdere onderzoeken naar de steady-state farmacokinetiek van colistine bij cystische fibrose en ernstig zieke patiënten hebben geconcludeerd dat op basis van de in vitro farmacodynamiek tegen Pseudomonas aeruginosa, de huidige dosisaanbevelingen onvoldoende kunnen zijn om de gewenste Cmax:MIC-ratio's te bereiken en dat dosisescalaties gerechtvaardigd kunnen zijn.

Het onderzoek van de onderzoekers heeft tot doel de steady-state colistine A- en colistine B-concentraties bij cystische fibrose en ernstig zieke patiënten te bepalen, de farmacodynamische parameters en de relatie met microbiologisch succes te evalueren en de incidentie van nefrotoxiciteit te controleren. De bevindingen van deze pilootstudie zullen worden gebruikt om doseringsaanbevelingen te ontwikkelen voor toekomstige farmacokinetische studies van colistimethaatnatrium bij cystische fibrose en ernstig zieke patiënten.