Selinexor til behandling af yngre patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer eller højgradige gliomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have et kropsoverfladeareal (BSA) >= 0,84 m^2

• Diagnose:

  • Del A: Patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer, herunder lymfom og CNS-tumorer, er kvalificerede; patienter skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald, undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, optisk pathway gliomer eller patienter med pinealtumorer og forhøjede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inklusive alfa-fetoprotein eller beta- humant choriongonadotropin (HCG)
  • Del B: Patienter med recidiverende eller refraktær højgradig gliom (World Health Organization [WHO] grad III/IV) inklusive disseminerede tumorer (eksklusive diffust intrinsisk pontint gliom [DIPG]), der ikke kræver kirurgisk resektion; patienter skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald
  • Del C: Patienter med recidiverende eller refraktær højgradig gliom (WHO grad III/IV) og som kræver kirurgisk resektion (eksklusive DIPG og disseminerede tumorer), som efter behandlende lægers opfattelse er medicinsk stabile til at modtage 2 doser selinexor (8- 10 dages behandling) før de skal opereres uden at kompromittere procedurens succes; Bemærk, at hvis aktuelle symptomer efter behandlende lægers opfattelse nødvendiggør operation, før 2 doser vil kunne modtages, bør operationen ikke forsinkes for at administrere selinexor, og patienten ville være ude af stand til at få protokolbehandling

• Sygdomsstatus:

  • Del A: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
  • Del B og C: Patienter skal have målbar sygdom på billeddiagnostik
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år; Bemærk: Neurologiske underskud hos patienter med CNS-tumorer skal have været relativt stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding; hvis efter den påkrævede tidsramme, de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis af myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er indtruffet mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel; for midler, der har kendte bivirkninger, der er indtruffet mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
  • Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Kortikosteroider: Hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
  • Ekstern strålebehandling (XRT): Mindst 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille port); mindst 150 dage skal være gået, hvis forudgående total kropsbestråling (TBI), kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % bestråling af bækkenet; mindst 42 dage skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).
  • Stamcelleinfusion uden TBI: Ingen tegn på aktiv transplantat- vs. værtssygdom, og der skal være gået mindst 56 dage efter transplantation eller stamcelleinfusion
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for selinexor
• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering:
• * Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• * Trombocyttal >= 100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
• * Hæmoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, hvis de opfylder blodtallene (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner); disse patienter vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende patienter indskrevet i del A kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller

• Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • =< 0,6 mg/dL (patienter i alderen 1 til < 2 år)
  • =< 0,8 mg/dL (patienter i alderen 2 til < 6 år)
  • =< 1 mg/dL (patienter i alderen 6 til < 10 år)
  • =< 1,2 mg/dL (patienter i alderen 10 til < 13 år)
  • =< 1,4 mg/dL (kvindelige patienter i alderen >= 13 år)
  • =< 1,5 mg/dL (mandlige patienter i alderen 13 til < 16 år)
  • =< 1,7 mg/dL (mandlige patienter i alderen >= 16 år)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 3 x ULN = 135 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Serumamylase =< 1,5 x ULN
• Serumlipase =< 1,5 x ULN
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får antikonvulsiva og er velkontrollerede
• Patienter skal kunne sluge tabletter hele
• Del C: Arkiveret paraffinindlejret væv (20 ufarvede objektglas eller en tumorblok) fra en tidligere resektion skal være tilgængelig som kontrol for korrelative undersøgelser; hvis vævsblokke eller objektglas ikke er tilgængelige, skal studielederen underrettes inden tilmelding
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet; baseret på dets virkningsmekanisme og fund hos dyr, kan selinexor forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde; graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale; mænd med kvindelige partnere af reproduktionspotentiale eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge to effektive præventionsmetoder - herunder en medicinsk accepteret barrieremetode for præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i hele perioden i som de modtager protokolbehandling og i mindst 1 uge efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; abstinens er en acceptabel præventionsmetode

• Samtidig medicin

  • Kortikosteroider: Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede; hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
  • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
  • Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter med body mass index (BMI) < 3. percentil for alder, som defineret af WHOs kriterier for patienter i alderen 1-2 år og Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kriterier for patienter > 2 år, er ikke kvalificerede
• Patienter med grad 3 ataksi eller grad >1 ekstrapyramidal bevægelsesforstyrrelse er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt makuladegeneration, ukontrolleret glaukom eller grå stær er ikke kvalificerede