Selinexor w leczeniu młodszych pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi lub glejakami o wysokim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć pole powierzchni ciała (BSA) >= 0,84 m^2

• Diagnoza:

  • Część A: Kwalifikują się pacjenci z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym chłoniakiem i guzami OUN; pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i podwyższonym poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub markerów nowotworowych w surowicy, w tym alfa-fetoproteiny lub beta- ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG)
  • Część B: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem wysokiego stopnia (stopień III/IV według Światowej Organizacji Zdrowia [WHO]), w tym z guzami rozsianymi (z wyjątkiem rozlanego glejaka pnia mostu [DIPG]), niewymagający resekcji chirurgicznej; pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu
  • Część C: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (stopień III/IV wg WHO) wymagający resekcji chirurgicznej (z wyłączeniem DIPG i guzów rozsianych), którzy w opinii lekarzy prowadzących są stabilni medycznie do otrzymania 2 dawek selineksoru (8- 10 dni leczenia) przed operacją bez uszczerbku dla powodzenia zabiegu; należy zauważyć, że jeśli w opinii lekarzy prowadzących obecne objawy wymagają operacji przed podaniem 2 dawek, nie należy opóźniać operacji w celu podania selinexoru, a pacjent nie zostanie zakwalifikowany do leczenia protokołem

• Stan chorobowy:

  • Część A: Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
  • Części B i C: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w obrazowaniu
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów = < 16 lat; Uwaga: Deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania; jeżeli po wymaganym terminie spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikowalności, np. kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał w wystarczającym stopniu

  • Chemioterapia mielosupresyjna: co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce czynnika biologicznego; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
  • Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu każdego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni
  • Terapia wiązką zewnętrzną (XRT): co najmniej 14 dni po miejscowej paliatywnej XRT (mały port); musi upłynąć co najmniej 150 dni, jeśli wcześniej napromieniano całe ciało (TBI), czaszkowo-rdzeniowy XRT lub jeśli >= 50% napromieniowano miednicę; muszą upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego (BM).
  • Infuzja komórek macierzystych bez TBI: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i musi upłynąć co najmniej 56 dni od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na działanie selineksoru
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:
• * Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• * Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)
• * Hemoglobina >= 8,0 g/dl na początku badania (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, jeśli uzyskają wyniki morfologii krwi (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi); u tych pacjentów nie będzie można ocenić toksyczności hematologicznej; co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej w części badania polegającej na zwiększaniu dawki; w przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej ograniczającej dawkę, wszyscy kolejni pacjenci włączeni do części A muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej
• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub

• Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

  • =< 0,6 mg/dl (pacjenci w wieku od 1 do < 2 lat)
  • =< 0,8 mg/dl (pacjenci w wieku od 2 do < 6 lat)
  • =< 1 mg/dl (pacjenci w wieku od 6 do < 10 lat)
  • =< 1,2 mg/dl (pacjenci w wieku od 10 do < 13 lat)
  • =< 1,4 mg/dl (kobiety w wieku >= 13 lat)
  • =< 1,5 mg/dl (mężczyźni w wieku od 13 do < 16 lat)
  • =< 1,7 mg/dl (mężczyźni w wieku >= 16 lat)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 3 x GGN = 135 j./l; dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Albumina surowicy >= 2 g/dl
• Amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN
• Lipaza w surowicy =< 1,5 x GGN
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki w całości
• Część C: Zarchiwizowana tkanka zatopiona w parafinie (20 niebarwionych szkiełek lub blok guza) z wcześniejszej resekcji musi być dostępna jako kontrola dla badań korelacyjnych; jeśli bloczki tkanek lub preparaty są niedostępne, przed zapisaniem należy powiadomić o tym kierownika badania
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla ludzkiego płodu lub teratogennej toksyczności; w oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach, selinexor może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży; testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po pierwszej miesiączce; mężczyźni posiadający partnerki zdolne do reprodukcji lub kobiety zdolne do reprodukcji nie mogą brać udziału, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji – w tym medycznie akceptowanej barierowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy męskiej lub żeńskiej) przez cały okres którym otrzymują terapię opartą na protokole i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce badanego leku; abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń

• Leki towarzyszące

  • Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się; jeśli jest stosowany w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu
  • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
  • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) < 3 percentyla dla wieku, zgodnie z kryteriami WHO dla pacjentów w wieku 1-2 lat oraz kryteriami Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) dla pacjentów w wieku > 2 lat, nie kwalifikują się
• Pacjenci z ataksją stopnia 3 lub zaburzeniami ruchu pozapiramidowymi stopnia >1 nie kwalifikują się
• Pacjenci ze stwierdzonym zwyrodnieniem plamki żółtej, niekontrolowaną jaskrą lub zaćmą nie kwalifikują się