Selinexor bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder hochgradigen Gliomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine Körperoberfläche (BSA) >= 0,84 m^2 haben

• Diagnose:

  • Teil A: Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen und ZNS-Tumoren, sind förderfähig; Bei Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder bei einem Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität vorliegen, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Gliomen der Sehbahn oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serum-Tumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta- Humanes Choriongonadotropin (HCG)
  • Teil B: Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigem Gliom (Weltgesundheitsorganisation [WHO] Grad III/IV) einschließlich disseminierter Tumoren (ausgenommen diffuses intrinsisches pontines Gliom [DIPG]), die keiner chirurgischen Resektion bedürfen; Bei Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen
  • Teil C: Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigem Gliom (WHO-Grad III/IV), die einer chirurgischen Resektion bedürfen (ausgenommen DIPG und disseminierte Tumore), die nach Meinung der behandelnden Ärzte medizinisch stabil sind, um 2 Dosen Selinexor (8- 10 Behandlungstage) vor einer Operation, ohne den Erfolg des Eingriffs zu beeinträchtigen; Beachten Sie, dass, wenn nach Meinung der behandelnden Ärzte die aktuellen Symptome eine Operation erfordern, bevor 2 Dosen verabreicht werden können, die Operation nicht verschoben werden sollte, um Selinexor zu verabreichen, und der Patient für eine Protokolltherapie nicht in Frage kommt

• Krankheitsstatus:

  • Teil A: Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
  • Teile B und C: Die Patienten müssen bei der Bildgebung eine messbare Erkrankung aufweisen
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre; Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss relativ stabil gewesen sein; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen; wenn nach Ablauf des erforderlichen Zeitraums die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. Blutbildkriterien gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
  • Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
  • Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Externe Strahlentherapie (XRT): Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn vorherige Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinale XRT oder wenn >= 50 % Bestrahlung des Beckens; mindestens 42 Tage müssen verstrichen sein, wenn eine andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) erfolgt ist
  • Stammzelleninfusion ohne TBI: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und mindestens 56 Tage müssen nach der Transplantation oder Stammzelleninfusion vergangen sein
  • Die Patienten dürfen zuvor nicht mit Selinexor behandelt worden sein
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:
• * Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• * Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
• * Hämoglobin >= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)
• Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung sind für die Studie geeignet, wenn sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, vorausgesetzt, sie sind nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen); diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar; mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten müssen für den Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein; Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden Patienten, die in Teil A aufgenommen werden, auf hämatologische Toxizität auswertbar sein
• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 bzw

• Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • = < 0,6 mg/dL (Patienten im Alter von 1 bis < 2 Jahren)
  • =< 0,8 mg/dL (Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren)
  • =< 1 mg/dL (Patienten im Alter von 6 bis < 10 Jahren)
  • =< 1,2 mg/dl (Patienten im Alter von 10 bis < 13 Jahren)
  • =< 1,4 mg/dL (weibliches Patientenalter >= 13 Jahre)
  • = < 1,5 mg/dL (männliche Patienten im Alter von 13 bis < 16 Jahren)
  • =< 1,7 mg/dL (männliche Patienten Alter >= 16 Jahre)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 3 x ULN = 135 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l
• Serumalbumin >= 2 g/dl
• Serumamylase = < 1,5 x ULN
• Serumlipase = < 1,5 x ULN
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind
• Die Patienten müssen Tabletten im Ganzen schlucken können
• Teil C: Archiviertes, in Paraffin eingebettetes Gewebe (20 ungefärbte Objektträger oder ein Tumorblock) aus einer früheren Resektion muss als Kontrolle für korrelative Studien verfügbar sein; Wenn keine Gewebeblöcke oder Objektträger verfügbar sind, muss der Studienleiter vor der Einschreibung benachrichtigt werden
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen zu humanen fötalen oder teratogenen Toxizitäten vorliegen; Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und Tierversuchen kann Selinexor bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen; bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden; Männer mit gebärfähigen Partnerinnen oder gebärfähige Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während des gesamten Zeitraums zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen). die sie eine Protokolltherapie erhalten und für mindestens 1 Woche nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments; Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung

• Begleitmedikation

  • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt; wenn es zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie verwendet wird, müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht förderfähig
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 3. Perzentil für das Alter, wie von den WHO-Kriterien für Patienten im Alter von 1-2 Jahren und den Kriterien der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) für Patienten > 2 Jahre definiert, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Grad 3 Ataxie oder Grad > 1 extrapyramidaler Bewegungsstörung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Makuladegeneration, unkontrolliertem Glaukom oder Katarakt sind nicht teilnahmeberechtigt