Selinexor en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores sólidos recurrentes o refractarios o gliomas de alto grado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) >= 0,84 m^2

• Diagnóstico:

  • Parte A: Los pacientes con tumores sólidos recurrentes o refractarios, incluidos el linfoma y los tumores del SNC, son elegibles; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta- gonadotropina coriónica humana (HCG)
  • Parte B: Pacientes con glioma de alto grado recurrente o refractario (grado III/IV de la Organización Mundial de la Salud [OMS]), incluidos los tumores diseminados (excepto el glioma pontino intrínseco difuso [DIPG]), que no requieren resección quirúrgica; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída
  • Parte C: Pacientes con glioma de alto grado recurrente o refractario (grado III/IV de la OMS) y que requieren resección quirúrgica (excluyendo DIPG y tumores diseminados), que en opinión de los médicos tratantes, son médicamente estables para recibir 2 dosis de selinexor (8- 10 días de tratamiento) antes de someterse a la cirugía sin comprometer el éxito del procedimiento; tenga en cuenta que si, en opinión de los médicos tratantes, los síntomas actuales requieren cirugía antes de que se puedan recibir 2 dosis, la cirugía no debe retrasarse para administrar selinexor, y el paciente no será elegible para la terapia de protocolo

• Estado de la enfermedad:

  • Parte A: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
  • Partes B y C: los pacientes deben tener una enfermedad medible en las imágenes
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años; Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena anterior y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción; si después del plazo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, p. criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se ha recibido antes nitrosourea)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Radioterapia de haz externo (XRT): al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido al menos 150 días si la irradiación corporal total (TBI) previa, la XRT craneoespinal o si >= 50% de radiación de la pelvis; deben haber transcurrido al menos 42 días si se ha recibido otra radiación sustancial de la médula ósea (BM).
  • Infusión de células madre sin TBI: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 56 días después del trasplante o la infusión de células madre
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a selinexor
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:
• * Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
• * Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• * Hemoglobina >= 8,0 g/dL al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio si cumplen con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas); estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica; al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica para la parte de aumento de dosis del estudio; si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes subsiguientes inscritos en la Parte A deben ser evaluables para toxicidad hematológica
• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o

• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • =< 0,6 mg/dL (pacientes de 1 a < 2 años)
  • =< 0,8 mg/dL (pacientes de 2 a < 6 años)
  • =< 1 mg/dL (pacientes de 6 a < 10 años)
  • =< 1,2 mg/dL (pacientes de 10 a < 13 años)
  • =< 1,4 mg/dL (pacientes mujeres edad >= 13 años)
  • =< 1,5 mg/dl (pacientes varones de 13 a < 16 años)
  • =< 1,7 mg/dL (pacientes varones edad >= 16 años)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =< 3 x ULN = 135 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Amilasa sérica =< 1,5 x LSN
• Lipasa sérica =< 1,5 x LSN
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados.
• Los pacientes deben poder tragar los comprimidos enteros.
• Parte C: El tejido incluido en parafina archivado (20 portaobjetos sin teñir o un bloque tumoral) de una resección anterior debe estar disponible como control para estudios correlativos; si los bloques de tejido o los portaobjetos no están disponibles, se debe notificar al presidente del estudio antes de la inscripción
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio, ya que aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos; en base a su mecanismo de acción y hallazgos en animales, selinexor puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo o las mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos, incluido un método anticonceptivo de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante todo el período en que están recibiendo terapia de protocolo y durante al menos 1 semana después de su última dosis del fármaco del estudio; la abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad

• Medicaciones concomitantes

  • Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles; si se usa para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles
  • Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente están recibiendo otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
• Los pacientes con índice de masa corporal (IMC) < percentil 3 para la edad, según lo definido por los criterios de la OMS para pacientes de 1 a 2 años de edad y los criterios de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) para pacientes > 2 años de edad, no son elegibles
• Los pacientes con ataxia de grado 3 o trastorno del movimiento extrapiramidal de grado > 1 no son elegibles
• Los pacientes con degeneración macular conocida, glaucoma no controlado o cataratas no son elegibles