Selinexor no tratamento de pacientes mais jovens com tumores sólidos recorrentes ou refratários ou gliomas de alto grau

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal (BSA) >= 0,84 m^2

• Diagnóstico:

  • Parte A: Pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários, incluindo linfoma e tumores do SNC, são elegíveis; os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recaída, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou pacientes com tumores da pineal e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta- gonadotrofina coriônica humana (HCG)
  • Parte B: Pacientes com glioma de alto grau recorrente ou refratário (Organização Mundial da Saúde [OMS] grau III/IV), incluindo tumores disseminados (excluindo glioma pontino intrínseco difuso [DIPG]), sem necessidade de ressecção cirúrgica; os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva
  • Parte C: Pacientes com glioma de alto grau recorrente ou refratário (grau III/IV da OMS) e que requerem ressecção cirúrgica (excluindo DIPG e tumores disseminados), que, na opinião dos médicos assistentes, estão clinicamente estáveis ​​para receber 2 doses de selinexor (8- 10 dias de tratamento) antes da cirurgia sem comprometer o sucesso do procedimento; observe que se, na opinião dos médicos assistentes, os sintomas atuais exigirem cirurgia antes que 2 doses possam ser recebidas, a cirurgia não deve ser adiada para administrar selinexor, e o paciente não será elegível para a terapia de protocolo

• Estado da doença:

  • Parte A: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
  • Partes B e C: Os pacientes devem ter doença mensurável em exames de imagem
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos; Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo; pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição; se após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por ex. critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea prévia)
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
  • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
  • Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas tumorais
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide
  • Radioterapia de feixe externo (XRT): Pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (porta pequena); deve ter decorrido pelo menos 150 dias se irradiação total do corpo (TCE) anterior, XRT cranioespinhal ou se >= 50% de radiação da pelve; pelo menos 42 dias devem ter decorrido se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Infusão de células-tronco sem TCE: nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e pelo menos 56 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao selinexor
• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:
• * Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
• * Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• * Hemoglobina >= 8,0 g/dL no início do estudo (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
• Pacientes com doença metastática conhecida da medula óssea serão elegíveis para o estudo se atenderem às contagens de sangue (podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas); esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica; pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo; se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos na Parte A devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica
• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou

• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • =< 0,6 mg/dL (pacientes com idade de 1 a < 2 anos)
  • =< 0,8 mg/dL (pacientes de 2 a < 6 anos)
  • =< 1 mg/dL (pacientes de 6 a < 10 anos)
  • =< 1,2 mg/dL (pacientes de 10 a < 13 anos)
  • =< 1,4 mg/dL (pacientes do sexo feminino com idade >= 13 anos)
  • =< 1,5 mg/dL (pacientes do sexo masculino de 13 a < 16 anos)
  • =< 1,7 mg/dL (pacientes do sexo masculino com idade >= 16 anos)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 3 x LSN = 135 U/L; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL
• Amilase sérica =< 1,5 x LSN
• Lipase sérica = < 1,5 x LSN
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados
• Os pacientes devem ser capazes de engolir os comprimidos inteiros
• Parte C: Tecido arquivado embebido em parafina (20 lâminas não coradas ou um bloco tumoral) de uma ressecção anterior deve estar disponível como controle para estudos correlativos; se blocos de tecido ou lâminas não estiverem disponíveis, o coordenador do estudo deve ser notificado antes da inscrição
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo, uma vez que ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana; com base no seu mecanismo de ação e achados em animais, o selinexor pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade - incluindo um método contraceptivo de barreira clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante todo o período em que estão recebendo terapia de protocolo e por pelo menos 1 semana após a última dose do medicamento do estudo; a abstinência é um método aceitável de controle de natalidade

• Medicamentos concomitantes

  • Corticosteróides: pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis; se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
  • Medicamentos em investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis
  • Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis
• Pacientes com índice de massa corporal (IMC) < 3º percentil para a idade, conforme definido pelos critérios da OMS para pacientes de 1 a 2 anos de idade e pelos critérios dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) para pacientes > 2 anos de idade, não são elegíveis
• Pacientes com ataxia de grau 3 ou distúrbio do movimento extrapiramidal de grau > 1 não são elegíveis
• Pacientes com degeneração macular conhecida, glaucoma não controlado ou catarata não são elegíveis