Selinexor nel trattamento di pazienti più giovani con tumori solidi ricorrenti o refrattari o gliomi ad alto grado

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) >= 0,84 m^2

• Diagnosi:

  • Parte A: sono ammissibili i pazienti con tumori solidi ricorrenti o refrattari, inclusi linfomi e tumori del SNC; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali e innalzamento dei marcatori tumorali del liquido cerebrospinale (CSF) o sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta- gonadotropina corionica umana (HCG)
  • Parte B: Pazienti con glioma ricorrente o refrattario ad alto grado (Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] grado III/IV) inclusi tumori disseminati (escluso il glioma pontino intrinseco diffuso [DIPG]), che non richiedono resezione chirurgica; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva
  • Parte C: Pazienti con glioma di alto grado ricorrente o refrattario (grado III/IV dell'OMS) e che richiedono resezione chirurgica (esclusi DIPG e tumori disseminati), che secondo il parere dei medici curanti sono clinicamente stabili per ricevere 2 dosi di selinexor (8- 10 giorni di trattamento) prima di sottoporsi ad intervento chirurgico senza compromettere il successo della procedura; si noti che se, secondo il parere dei medici curanti, i sintomi attuali richiedono un intervento chirurgico prima di poter ricevere 2 dosi, l'intervento chirurgico non deve essere ritardato per somministrare selinexor e il paziente non sarebbe idoneo per la terapia del protocollo

• Stato della malattia:

  • Parte A: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
  • Parti B e C: i pazienti devono avere una malattia misurabile all'imaging
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento; se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad es. criteri dell'emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Radioterapia a fasci esterni (XRT): almeno 14 giorni dopo XRT palliativa locale (piccolo porto); devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente irradiazione corporea totale (TBI), XRT craniospinale o se >= 50% di radiazione del bacino; devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 56 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a selinexor
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo:
• * Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/mm^3
• * Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• * Emoglobina >= 8,0 g/dL al basale (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio se soddisfano i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine); questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica; almeno 5 di ogni coorte di 6 pazienti devono essere valutabili per tossicità ematologica per la parte di aumento della dose dello studio; se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati nella Parte A devono essere valutati per tossicità ematologica
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • =< 0,6 mg/dL (pazienti di età compresa tra 1 e < 2 anni)
  • =< 0,8 mg/dL (pazienti di età compresa tra 2 e < 6 anni)
  • =< 1 mg/dL (pazienti di età compresa tra 6 e < 10 anni)
  • =< 1,2 mg/dL (pazienti di età compresa tra 10 e < 13 anni)
  • =< 1,4 mg/dL (pazienti di sesso femminile di età >= 13 anni)
  • =< 1,5 mg/dL (pazienti di sesso maschile di età compresa tra 13 e < 16 anni)
  • =< 1,7 mg/dL (pazienti maschi di età >= 16 anni)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierico (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 3 x ULN = 135 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Amilasi sierica =< 1,5 x ULN
• Lipasi sierica = < 1,5 x ULN
• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intere
• Parte C: il tessuto incluso in paraffina archiviato (20 vetrini non colorati o un blocco tumorale) da una precedente resezione deve essere disponibile come controllo per gli studi correlati; se blocchi di tessuto o vetrini non sono disponibili, la sedia dello studio deve essere avvisata prima dell'arruolamento
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o in allattamento non saranno incluse in questo studio, poiché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena; sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati ottenuti negli animali, selinexor può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; i maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo o femmine con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi efficaci di controllo delle nascite, incluso un metodo di barriera accettato dal punto di vista medico o un metodo contraccettivo (ad esempio, preservativo maschile o femminile) per l'intero periodo in che stanno ricevendo la terapia del protocollo e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; l'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite

• Farmaci concomitanti

  • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei; se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
  • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili
• I pazienti con indice di massa corporea (BMI) < 3° percentile per età, come definito dai criteri dell'OMS per i pazienti di età compresa tra 1 e 2 anni e dai criteri dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) per i pazienti di età superiore ai 2 anni, non sono idonei
• I pazienti con atassia di grado 3 o disturbo del movimento extrapiramidale di grado >1 non sono ammissibili
• I pazienti con degenerazione maculare nota, glaucoma non controllato o cataratta non sono ammissibili