Selinexor při léčbě mladších pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo gliomy vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít tělesný povrch (BSA) >= 0,84 m^2

• Diagnóza:

  • Část A: Pacienti s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně lymfomů a nádorů CNS, jsou způsobilí; pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s epifýzovými nádory a zvýšením cerebrospinálního moku (CSF) nebo sérových nádorových markerů včetně alfa-fetoproteinu nebo beta- lidský choriový gonadotropin (HCG)
  • Část B: Pacienti s rekurentním nebo refrakterním gliomem vysokého stupně (Světová zdravotnická organizace [WHO] stupeň III/IV) včetně diseminovaných tumorů (kromě difuzního vnitřního pontinního gliomu [DIPG]), nevyžadujících chirurgickou resekci; pacienti museli mít histologické ověření malignity při původní diagnóze nebo relapsu
  • Část C: Pacienti s recidivujícím nebo refrakterním gliomem vysokého stupně (WHO stupeň III/IV) a vyžadující chirurgickou resekci (kromě DIPG a diseminovaných nádorů), kteří jsou podle názoru ošetřujících lékařů zdravotně stabilní při podávání 2 dávek selinexoru (8- 10 dnů léčby) před chirurgickým zákrokem, aniž by byla ohrožena úspěšnost zákroku; vezměte na vědomí, že pokud podle názoru ošetřujících lékařů současné symptomy vyžadují chirurgický zákrok před podáním 2 dávek, neměl by být chirurgický zákrok s podáním selinexoru odložen a pacient by nebyl způsobilý pro protokolární terapii

• Stav onemocnění:

  • Část A: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
  • Části B a C: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na zobrazení
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let; Poznámka: Neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby; pokud jsou po požadované lhůtě splněna číselná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím nitrosomočovina)
  • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
  • Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
  • Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
  • Externí radiační terapie (XRT): Nejméně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port); musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo celkové ozáření těla (TBI), kraniospinální XRT nebo pokud >= 50% ozáření pánve; při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) muselo uplynout alespoň 42 dní
  • Infuze kmenových buněk bez TBI: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 56 dní
  • Pacienti nesmí být předtím vystaveni selinexoru
• U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně:
• * Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• * Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
• * Hemoglobin >= 8,0 g/dl na začátku (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC])
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí ke studii, pokud splní krevní obraz (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček); tito pacienti nebudou hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity; alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů musí být hodnotitelných na hematologickou toxicitu pro část studie s eskalací dávky; pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologickou toxicitu hodnotitelní u všech následujících pacientů zařazených do části A
• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo

• Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

  • =< 0,6 mg/dl (pacienti ve věku 1 až < 2 roky)
  • =< 0,8 mg/dl (pacienti ve věku 2 až < 6 let)
  • =< 1 mg/dl (pacienti ve věku 6 až < 10 let)
  • =< 1,2 mg/dl (pacienti ve věku 10 až < 13 let)
  • =< 1,4 mg/dl (pacientky ve věku >= 13 let)
  • =< 1,5 mg/dl (muži ve věku 13 až < 16 let)
  • =< 1,7 mg/dl (pacienti muži ve věku >= 16 let)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 3 x ULN = 135 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin >= 2 g/dl
• Sérová amyláza =< 1,5 x ULN
• Sérová lipáza =< 1,5 x ULN
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni
• Pacienti musí být schopni polykat tablety celé
• Část C: Archivovaná tkáň zalitá v parafínu (20 nebarvených sklíček nebo nádorový blok) z předchozí resekce musí být k dispozici jako kontrola pro korelační studie; pokud tkáňové bloky nebo sklíčka nejsou k dispozici, musí být studijní židle informována před zápisem
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny, protože dosud nejsou dostupné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka; na základě mechanismu účinku a nálezů u zvířat může selinexor při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu; těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchálním období; muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nebudou souhlasit s použitím dvou účinných metod antikoncepce – včetně lékařsky uznávané bariérové ​​metody antikoncepční metody (např. mužský nebo ženský kondom) po celou dobu které dostávají protokolární terapii a po dobu alespoň 1 týdne po poslední dávce studovaného léku; abstinence je přijatelná metoda kontroly porodnosti

• Doprovodné léky

  • Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí; pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
  • Testované léky: Pacienti, kteří v současné době užívají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí
  • Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí
• Pacienti s indexem tělesné hmotnosti (BMI) < 3. percentil pro věk, jak je definováno kritérii WHO pro pacienty ve věku 1–2 roky a kritérii Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) pro pacienty ve věku > 2 roky, nejsou způsobilí.
• Pacienti s ataxií stupně 3 nebo extrapyramidovou poruchou hybnosti stupněm >1 nejsou vhodní
• Pacienti se známou makulární degenerací, nekontrolovaným glaukomem nebo šedým zákalem nejsou vhodní