Pilotforsøg med allogen blod- eller marvtransplantation for primære immundefekter

• INKLUSIONSKRITERIER - MODTAGER:
• Patienter er over eller lig med 4 til 75 år

• PID anses for at være af tilstrækkelig tidligere sværhedsgrad til at berettige allo BMT ved at opfylde de to kriterier nedenfor:

  1. PID som defineret ved identificeret genetisk defekt eller, i fravær af en PID-associeret genetisk mutation, kan patienter med en immundefekt potentielt modtagelige for BMT, som opfylder kriterierne for klinisk historie nedenfor, være berettigede efter drøftelse med PI

     • Mutationer bør bekræftes i et CLIA-certificeret laboratorium, hvis en sådan test er tilgængelig.
     • Patienter uden en mutation skal anses for kvalificerede og passende til allo BMT af PI. Nogle patienter opfylder muligvis de kliniske historiekriterier, der er anført nedenfor, men vil ikke være berettigede, hvis det menes, at deres kliniske historie skyldes en tilstand bortset fra en immundefekt. Derudover kan patienter med en PID af mild sværhedsgrad, såsom dem med selektiv IgA-mangel, opfylde mindst to af de kliniske historiekriterier, men kan anses for upassende for allo BMT af PI, hvis det menes, at risiciene ved procedure opvejer sværhedsgraden af ​​sygdommen.

  2. Klinisk historie med mindst to af følgende:

     • Livstruende, organtruende eller alvorligt skæmmende infektion
     • Langvarige eller tilbagevendende infektioner, der kræver usædvanlig lange eller gentagne kure med antibiotika
     • Infektion med en opportunistisk organisme
     • Kronisk stigning i blodet (større end eller lig med 2 dokumenterede stigninger over en periode på 6 måneder eller længere) af en latent virus (EBV, CMV, HHV6, HHV8 osv.)
     • Beviser for immun dysregulering, som manifesteret ved autoimmun sygdom, atopi, hæmofagocytisk lymfohistiocytose/makrofageaktiveringssyndrom, granulomer, splenomegali eller lymfadenopati
     • Patienter med hæmofagocytisk lymfohistiocytose eller makrofagaktiveringssyndrom relateret til et underliggende lymfom uden anden klinisk historie, der tyder på en primær immundefekt, vil ikke være kvalificerede
     • Hypogammaglobulinæmi, dysglobulinæmi eller nedsat respons på vaccination
     • Hæmatologisk malignitet eller lymfoproliferativ lidelse
     • Vævsdiagnose bør bekræftes af NCI Afdeling for Patologi, hvis tidligere biopsier er tilgængelige
     • Virus-associeret solid tumor malignitet eller præ-cancerøs læsion
     • Vævsdiagnose bør bekræftes af NCI Department of Pathology, hvis tidligere biopsier er tilgængelige
• Tilgængelighed af mindst én 7-8/8 (9-10/10) HLA-matchet relateret (undtagen en identisk tvilling) eller ikke-beslægtet donor, eller en HLA-haploidentisk relateret donor
• Konsensus blandt PI, nøgle AI'er og konsulenter (efter behov) om, at korrektion af patientens immunsystem gennem BMT har potentialet til at forbedre patientens helbred, livskvalitet og/eller forventede levetid efter at have taget patienten i betragtning. s eksisterende ikke-hæmatopoietisk, potentielt irreversibel organdysfunktion

• Tilstrækkelig endeorganfunktion, målt ved:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end eller lig med 40 % ved 2D ekkokardiogram (ECHO) eller MUGA, eller venstre ventrikelforkortende fraktion større end eller lig med 20 % ved ECHO for patienter, der modtager RIC eller RIC-MMF, eller LVEF større end eller lig med 30 %, hvis patienten har røntgenologiske tegn på aorta-, nyre- eller koronararterievaskulitis.
  • Lungefunktionstests: DL(co) (korrigeret for hæmoglobin) og FEV(1) større end eller lig med 40 % af forudsagt for RIC- og RIC-MMF-armene; eller hos pædiatriske patienter, hvis ude af stand til at udføre lungefunktionstest, bør der ikke være tegn på dyspnø i hvile, intet krav om supplerende ilt og iltmætning >92 % på rumluft. Beregningerne vil blive baseret på værdierne rapporteret i CRIS.
  • Bilirubin mindre end eller lig med 3,0 mg/dL (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse) for patienter, der modtager RIC eller RIC-MMF; ALT og ASAT mindre end eller lig med 10 gange ULN for patienter, der modtager RIC eller RIC-MMF. Patienter, der er over disse bilirubin-, ALT- eller AST-tærskler, kan være berettigede til RIC- eller RIC-MMF-armene, hvis de vurderes af en hepatolog, som vurderer, at leverfunktionsprøvens abnormitet er potentielt reversibel med knoglemarvstransplantation.
  • Estimeret kreatininclearance på mere end eller lig med 40 ml/min/1,73 m(2), beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen for voksne og Schwartz-formlen for pædiatriske patienter, for patienter med kreatininniveauer over den institutionelle øvre normalgrænse
• Karnofsky eller Lansky præstationsstatus på mere end eller lig med 60 % eller ECOG præstationsstatus på 2 eller mindre
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Ikke gravid eller ammende. Da terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være skadelige for et foster, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i mindst et år efter allo BMT. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i undersøgelsen, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Sygdomsstatus: Patienter med malignitet skal henvises i remission til evaluering, undtagen i tilfælde af virus-associeret malignitet, som kan henvises til enhver tid. Skulle en patient have progressiv sygdom, eller en donor bliver utilgængelig efter indskrivning, vil patienten blive henvist tilbage til sin primære hæmatolog-onkolog til behandling. Hvis dette handlingsforløb ikke er i patientens bedste interesse i henhold til PI's kliniske vurdering, kan patienten modtage standardbehandling for den ondartede sygdom under den aktuelle undersøgelse, selvom dette kun bør ske som en bro til transplantation. Hvis det under en af ​​disse indstillinger bliver tydeligt, at patienten ikke vil være i stand til at fortsætte til transplantation, skal han/hun forlade undersøgelsen. Patienter, der modtager standardterapi, vil blive fortalt om terapien, associerede risici, potentielle fordele, alternativer til den foreslåede terapi og tilgængeligheden af ​​at modtage den samme behandling andre steder uden for en forskningsprotokol.

EXKLUSIONSKRITERIER - MODTAGER:

• Patienter, der får andre forsøgsmidler, med undtagelse af virusspecifikke cytotoksiske T-celler til behandling af viral infektion/reaktivering før allo BMT.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning til midler (cyclophosphamid, busulfan, pentostatin, sirolimus, MMF, G-CSF), der blev brugt i undersøgelsen
• Aktiv psykiatrisk lidelse, som kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader passende informeret samtykke
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet, undtagen i tilfælde af virus-associerede maligniteter med CNS involvering, i hvilket tilfælde patienten kan drage fordel af transplantationen for at kontrollere maligniteten.
• MAGT1-mutation og aktivt behov for at tage anti-blodplademidler og/eller terapeutisk anti-koagulation, som ikke kan afbrydes under aplasi.
• HIV-positiv eller anden erhvervet immundefekt, der, som bestemt af PI, interfererer med vurderingen af ​​PID-sværhedsgrad og/eller tilskrivningen af ​​kliniske manifestationer af immundefekt til en PID.
• Mangel på tilstrækkelig central venøs adgangspotentiale

Inklusionskriterier (relateret donor):

• Alder større end lig med 4
• Relateret donor anses for egnet og kvalificeret og villig til at donere i henhold til kliniske evalueringer, som desuden er villig til at donere blod-, urin- og marvprøver til forskning. Relaterede donorer vil blive evalueret i overensstemmelse med eksisterende standardpolitikker og -procedurer til bestemmelse af egnethed og egnethed til klinisk donation. Bemærk, at deltagelse i denne undersøgelse tilbydes alle relaterede donorer, men er ikke nødvendig for klinisk donation, så det er muligt, at ikke alle relaterede donorer vil tilmelde sig denne undersøgelse.

Eksklusionskriterier (relateret donor):

Ingen

INKLUSIONSKRITERIER - URELATERET DONOR:

• Alder større end lig med 18
• Ikke-relaterede donorer vil blive evalueret i overensstemmelse med eksisterende NMDP-standardpolitikker og -procedurer, tilgængelige på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/, bortset fra det yderligere krav om EBV-serostatustestning. Bemærk, at deltagelse i denne undersøgelse tilbydes alle ikke-beslægtede donorer, men ikke påkrævet for klinisk donation, så det er muligt, at ikke alle ikke-beslægtede donorer vil tilmelde sig denne undersøgelse.

EXKLUSIONSKRITERIER - URELATERET DONOR:

-Ikke-relaterede donorer: manglende evne til at kvalificere sig som National Marrow Donor Program (NMDP) donor i henhold til gældende NMDP-standarder, tilgængelig på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/.