Pilotforsøk med allogen blod- eller margtransplantasjon for primære immunsvikt

• INKLUSJONSKRITERIER – MOTTAKER:
• Pasienter er eldre enn eller lik 4 til 75 år

• PID anses å være av tilstrekkelig tidligere alvorlighetsgrad til å garantere allo BMT, ved å oppfylle de to kriteriene nedenfor:

  1. PID som definert av identifisert genetisk defekt eller, i fravær av en PID-assosiert genetisk mutasjon, kan pasienter med en immundefekt potensielt mottagelig for BMT som oppfyller kriteriene for klinisk historie nedenfor, være kvalifisert etter diskusjon med PI

     • Mutasjoner bør bekreftes i et CLIA-sertifisert laboratorium, hvis slik testing er tilgjengelig.
     • Pasienter uten mutasjon må anses kvalifisert og passende for allo BMT av PI. Noen pasienter kan oppfylle kriteriene for klinisk historie som er oppført nedenfor, men vil ikke være kvalifisert hvis det antas at deres kliniske historie skyldes en tilstand bortsett fra en immundefekt. I tillegg kan pasienter med en PID av mild alvorlighetsgrad, slik som de med selektiv IgA-mangel, oppfylle minst to av kriteriene for klinisk historie, men kan anses som upassende for allo BMT av PI hvis det oppleves at risikoen ved prosedyren oppveier alvorlighetsgraden av sykdommen.

  2. Klinisk historie med minst to av følgende:

     • Livstruende, organtruende eller alvorlig skjemmende infeksjon
     • Langvarige eller tilbakevendende infeksjoner som krever uvanlig lange eller gjentatte antibiotikakurer
     • Infeksjon med en opportunistisk organisme
     • Kronisk økning i blodet (større enn eller lik 2 dokumenterte økninger over en periode på 6 måneder eller lenger) av et latent virus (EBV, CMV, HHV6, HHV8, etc.)
     • Bevis på immundysregulering, som manifestert av autoimmun sykdom, atopi, hemofagocytisk lymfohistiocytose/makrofagaktiveringssyndrom, granulomer, splenomegali eller lymfadenopati
     • Pasienter med hemofagocytisk lymfohistiocytose eller makrofagaktiveringssyndrom relatert til et underliggende lymfom uten annen klinisk historie som tyder på en primær immunsvikt, vil ikke være kvalifisert
     • Hypogammaglobulinemi, dysglobulinemi eller nedsatt respons på vaksinasjon
     • Hematologisk malignitet eller lymfoproliferativ lidelse
     • Vevsdiagnose bør bekreftes av NCI Department of Pathology, dersom tidligere biopsier er tilgjengelige
     • Virusassosiert solid tumor malignitet eller pre-cancerøs lesjon
     • Vevsdiagnose bør bekreftes av NCI Department of Pathology, dersom tidligere biopsier er tilgjengelige
• Tilgjengelighet av minst én 7-8/8 (9-10/10) HLA-matchet relatert (unntatt en identisk tvilling) eller urelatert donor, eller en HLA-haploidentisk relatert donor
• Konsensus blant PI, nøkkel AIer og konsulenter (etter behov) om at korreksjon av pasientens immunsystem gjennom BMT har potensial til å forbedre pasientens helse, livskvalitet og/eller forventet levealder, etter å ha tatt hensyn til pasienten s eksisterende ikke-hematopoetisk, potensielt irreversibel organdysfunksjon

• Tilstrekkelig endeorganfunksjon, målt ved:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn eller lik 40 % ved 2D ekkokardiogram (ECHO) eller MUGA, eller venstre ventrikkelforkortende fraksjon større enn eller lik 20 % ved ECHO for pasienter som får RIC eller RIC-MMF, eller LVEF større enn eller lik 30 % hvis pasienten har radiologiske tegn på aorta-, nyre- eller koronararterievaskulitt.
  • Lungefunksjonstester: DL(co) (korrigert for hemoglobin) og FEV(1) større enn eller lik 40 % av antatt for RIC- og RIC-MMF-armene; eller hos pediatriske pasienter, dersom det ikke er i stand til å utføre lungefunksjonstester, skal det ikke være tegn på dyspné i hvile, ikke behov for ekstra oksygen og oksygenmetning >92 % på romluft. Beregningene vil være basert på verdiene som er rapportert i CRIS.
  • Bilirubin mindre enn eller lik 3,0 mg/dL (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hemolyse) for pasienter som får RIC eller RIC-MMF; ALAT og ASAT mindre enn eller lik 10 ganger ULN for pasienter som får RIC eller RIC-MMF. Pasienter som er over disse bilirubin-, ALT- eller AST-terskelverdiene kan være kvalifisert for RIC- eller RIC-MMF-armene hvis de blir evaluert av en hepatolog som vurderer unormale leverfunksjonsprøver som potensielt reversible med benmargstransplantasjon.
  • Estimert kreatininclearance større enn eller lik 40 ml/min/1,73 m(2), beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen for voksne og Schwartz-formelen for pediatriske pasienter, for pasienter med kreatininnivåer over den institusjonelle øvre normalgrensen
• Karnofsky eller Lansky ytelsesstatus på mer enn eller lik 60 % eller ECOG ytelsesstatus på 2 eller mindre
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Ikke gravid eller ammer. Siden terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være skadelige for et foster, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i minst ett år etter allo. BMT. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Sykdomsstatus: Pasienter med malignitet skal henvises i remisjon for utredning, unntatt i tilfeller av virusassosiert malignitet som kan henvises når som helst. Dersom en pasient har progredierende sykdom eller en donor blir utilgjengelig etter innmelding, vil pasienten bli henvist tilbake til sin primære hematolog-onkolog for behandling. Hvis dette handlingsforløpet ikke er i pasientens beste interesse i henhold til den kliniske vurderingen av PI, kan pasienten motta standardbehandling for den ondartede sykdommen under den nåværende studien, selv om dette kun skal skje som en bro til transplantasjon. Hvis det under en av disse innstillingene viser seg at pasienten ikke vil være i stand til å fortsette til transplantasjon, må han/hun gå ut av studien. Pasienter som mottar standardbehandling vil bli fortalt om terapien, tilhørende risikoer, potensielle fordeler, alternativer til den foreslåtte terapien, og tilgjengeligheten av å motta samme behandling andre steder, utenfor en forskningsprotokoll.

UTSLUTTELSESKRITERIER – MOTTAKER:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler, med unntak av virusspesifikke cytotoksiske T-celler for behandling av virusinfeksjon/reaktivering før allo BMT.
• Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som midler (cyklofosfamid, busulfan, pentostatin, sirolimus, MMF, G-CSF) brukt i studien
• Aktiv psykiatrisk lidelse som kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen, eller som ikke tillater passende informert samtykke
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet, unntatt i tilfeller av virusassosierte maligniteter med CNS-involvering, i hvilket tilfelle pasienten kan ha nytte av transplantasjonen for å kontrollere maligniteten.
• MAGT1-mutasjon og aktivt behov for å ta blodplatehemmende midler og/eller terapeutisk antikoagulasjon som ikke kan avbrytes under aplasi.
• HIV-positiv eller annen ervervet immunsvikt som, som bestemt av PI, forstyrrer vurderingen av PID-alvorlighet og/eller tilskrivelsen av kliniske manifestasjoner av immunsvikt til en PID.
• Mangel på tilstrekkelig sentral venøs tilgangspotensial

Inkluderingskriterier (relatert giver):

• Alder større enn lik 4
• Beslektet donor anses egnet og kvalifisert og villig til å donere i henhold til kliniske evalueringer som i tillegg er villig til å donere blod-, urin- og margprøver for forskning. Beslektede givere vil bli evaluert i samsvar med eksisterende standard retningslinjer og prosedyrer for avgjørelse av kvalifisering og egnethet for klinisk donasjon. Vær oppmerksom på at deltakelse i denne studien tilbys alle beslektede givere, men er ikke nødvendig for klinisk donasjon, så det er mulig at ikke alle beslektede givere vil melde seg på denne studien.

Ekskluderingskriterier (relatert giver):

Ingen

INKLUSJONSKRITERIER – URELATERET DONOR:

• Alder over 18 år
• Ikke-relaterte givere vil bli evaluert i samsvar med eksisterende NMDP standard retningslinjer og prosedyrer, tilgjengelig på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/, bortsett fra tilleggskravet om EBV-serostatustesting. Vær oppmerksom på at deltakelse i denne studien tilbys alle urelaterte givere, men ikke nødvendig for klinisk donasjon, så det er mulig at ikke alle urelaterte givere vil melde seg på denne studien.

UTSLUTTELSESKRITERIER – URELATERET DONOR:

-Urelaterte givere: manglende evne til å kvalifisere seg som en National Marrow Donor Program-giver (NMDP) i henhold til gjeldende NMDP-standarder, tilgjengelig på: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/.