Пилотное испытание аллогенной трансплантации крови или костного мозга при первичных иммунодефицитах

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПОЛУЧАТЕЛЬ:
• Возраст пациентов от 4 до 75 лет.

• ВЗОМТ считается достаточно серьезной в прошлом, чтобы оправдать ТКМ, при соблюдении двух критериев ниже:

  1. ВЗОМТ, определяемый выявленным генетическим дефектом, или, при отсутствии генетической мутации, связанной с ВЗОМТ, пациенты с иммунным дефектом, потенциально поддающиеся аллоТКМ, которые соответствуют приведенным ниже критериям клинического анамнеза, могут иметь право на участие после обсуждения с ИП.

     • Мутации должны быть подтверждены в лаборатории, сертифицированной CLIA, если такое тестирование доступно.
     • Пациенты без мутации должны быть признаны PI подходящими и подходящими для алло-ТКМ. Некоторые пациенты могут соответствовать критериям клинического анамнеза, перечисленным ниже, но не будут иметь права на участие, если считается, что их клинический анамнез связан с состоянием, отличным от иммунного дефекта. Кроме того, пациенты с ВЗОМТ легкой степени тяжести, такие как пациенты с селективным дефицитом IgA, могут соответствовать по крайней мере двум критериям клинического анамнеза, но могут быть сочтены ИП неподходящими для аллоТКМ, если считается, что риски процедуры перевешивают тяжесть заболевания.

  2. Клиническая история как минимум двух из следующих:

     • Угрожающая жизни, угрожающая органам или сильно обезображивающая инфекция
     • Затяжные или рецидивирующие инфекции, требующие необычно длительных или повторных курсов антибиотиков.
     • Заражение условно-патогенным микроорганизмом
     • Хроническое повышение уровня в крови (больше или равно 2 зарегистрированным повышениям в течение 6 месяцев или дольше) латентного вируса (EBV, CMV, HHV6, HHV8 и т. д.)
     • Признаки иммунной дисрегуляции, проявляющиеся аутоиммунным заболеванием, атопией, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом/синдромом активации макрофагов, гранулемами, спленомегалией или лимфаденопатией
     • Пациенты с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом или синдромом активации макрофагов, связанным с лежащей в основе лимфомой, без другой истории болезни, свидетельствующей о первичном иммунодефиците, не будут соответствовать требованиям.
     • Гипогаммаглобулинемия, дисглобулинемия или нарушение ответа на вакцинацию
     • Гематологическое злокачественное новообразование или лимфопролиферативное заболевание
     • Диагноз ткани должен быть подтвержден отделением патологии NCI, если доступны предыдущие биопсии.
     • Вирус-ассоциированное злокачественное новообразование солидной опухоли или предраковое поражение
     • Диагноз ткани должен быть подтвержден отделом патологии NCI, если доступны предыдущие биопсии.
• Наличие по крайней мере одного 7-8/8 (9-10/10) HLA-совместимого родственного (за исключением однояйцевого близнеца) или неродственного донора или HLA-гаплоидентичного родственного донора
• Консенсус среди ИП, ключевых ИИ и консультантов (при необходимости) в отношении того, что коррекция иммунной системы пациента с помощью ТКМ может улучшить здоровье пациента, качество жизни и/или ожидаемую продолжительность жизни, принимая во внимание состояние пациента. s существующая некроветворная, потенциально необратимая органная дисфункция

• Адекватная функция органов-мишеней, оцениваемая по:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) больше или равна 40% по данным 2D-эхокардиограммы (ЭХО) или MUGA, или фракция укорочения левого желудочка больше или равна 20% по данным ЭХО для пациентов, получающих RIC или RIC-MMF, или ФВ ЛЖ больше чем или равный 30%, если у пациента есть рентгенологические признаки аортального, почечного или коронарного васкулита.
  • Легочные функциональные тесты: DL(co) (с поправкой на гемоглобин) и FEV(1) больше или равно 40% от прогнозируемого для групп RIC и RIC-MMF; или у педиатрических пациентов, если они не могут выполнить тесты функции легких, не должно быть признаков одышки в покое, потребности в дополнительном кислороде и насыщения кислородом> 92% на комнатном воздухе. Расчеты будут основываться на значениях, указанных в CRIS.
  • Билирубин меньше или равен 3,0 мг/дл (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера или гемолизом) для пациентов, получающих RIC или RIC-MMF; АЛТ и АСТ меньше или равны 10-кратному ВГН для пациентов, получающих РИК или РИК-ММФ. Пациенты, которые выше этих пороговых значений билирубина, АЛТ или АСТ, могут иметь право на участие в группах RIC или RIC-MMF, если их обследует гепатолог, который считает, что нарушения функциональных проб печени потенциально обратимы при трансплантации костного мозга.
  • Расчетный клиренс креатинина больше или равен 40 мл/мин/1,73. m(2), рассчитанное по уравнению Кокрофта-Голта для взрослых и по формуле Шварца для детей, для пациентов с уровнем креатинина выше установленной верхней границы нормы
• Функциональный статус Карновского или Лански больше или равен 60% или функциональный статус ECOG 2 или менее
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Не беременна и не кормит грудью. Поскольку терапевтические агенты, используемые в этом испытании, могут быть вредными для плода, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение как минимум одного года после него. БМТ. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Статус заболевания: пациенты со злокачественными новообразованиями должны быть направлены на обследование в состоянии ремиссии, за исключением случаев злокачественных новообразований, связанных с вирусом, которые могут быть направлены в любое время. Если у пациента будет прогрессировать заболевание или донор станет недоступен после регистрации, пациент будет направлен обратно к своему основному гематологу-онкологу для лечения. Если этот курс действий не отвечает интересам пациента в соответствии с клинической оценкой PI, тогда пациент может получить стандартное лечение злокачественного заболевания в рамках текущего исследования, хотя это должно происходить только в качестве перехода к трансплантации. Если при любом из этих условий становится очевидным, что пациент не сможет приступить к трансплантации, он должен выйти из исследования. Пациентам, получающим стандартную терапию, сообщат о терапии, связанных с ней рисках, потенциальных преимуществах, альтернативах предлагаемой терапии и о возможности получения такого же лечения в другом месте, за пределами протокола исследования.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - ПОЛУЧАТЕЛЬ:

• Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты, за исключением вирусспецифических цитотоксических Т-клеток для лечения вирусной инфекции/реактивации перед алло-ТКМ.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами (циклофосфамид, бусульфан, пентостатин, сиролимус, ММФ, Г-КСФ), использованными в исследовании.
• Активное психическое расстройство, которое может поставить под угрозу соблюдение протокола трансплантации или которое не позволяет получить надлежащее информированное согласие
• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием, за исключением случаев вирус-ассоциированных злокачественных новообразований с поражением ЦНС, в этом случае пациенту может помочь трансплантация для контроля злокачественного новообразования.
• Мутация MAGT1 и активная потребность в приеме антиагрегантов и/или терапевтических антикоагулянтов, которые нельзя прерывать во время аплазии.
• ВИЧ-положительный или другой приобретенный иммунодефицит, который, как определяется ИП, мешает оценке тяжести ВЗОМТ и/или отнесению клинических проявлений иммунодефицита к ВЗОМТ.
• Отсутствие адекватного потенциала центрального венозного доступа

Критерии включения (связанный донор):

• Возраст больше 4 лет
• Родственный донор, признанный подходящим и имеющим право на пожертвование и готовый стать донором в соответствии с клиническими оценками, который дополнительно готов сдать кровь, мочу и образцы костного мозга для исследований. Родственные доноры будут оцениваться в соответствии с существующими стандартными политиками и процедурами для определения приемлемости и пригодности для клинического донорства. Обратите внимание, что участие в этом исследовании предлагается всем родственным донорам, но не требуется для клинического донорства, поэтому возможно, что не все родственные доноры будут участвовать в этом исследовании.

Критерии исключения (связанный донор):

Никто

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

• Возраст старше 18 лет
• Неродственные доноры будут оцениваться в соответствии с существующими стандартными политиками и процедурами NMDP, доступными по адресу: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/, за исключением дополнительного требования тестирования на серостатус ВЭБ. Обратите внимание, что участие в этом исследовании предлагается всем неродственным донорам, но не требуется для клинического донорства, поэтому возможно, что не все неродственные доноры будут участвовать в этом исследовании.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

- Неродственные доноры: неспособность квалифицироваться как донор Национальной программы доноров костного мозга (NMDP) в соответствии с действующими стандартами NMDP, доступными по адресу: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/.