Essai pilote de greffe de sang ou de moelle allogénique pour les immunodéficiences primaires

• CRITÈRES D'INCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :
• Patients âgés de 4 à 75 ans ou plus

• PID jugé d'une gravité passée suffisante pour justifier allo BMT, en répondant aux deux critères ci-dessous :

  1. PID tel que défini par un défaut génétique identifié ou, en l'absence d'une mutation génétique associée au PID, les patients présentant un défaut immunitaire potentiellement susceptible d'être allo BMT qui répondent aux critères d'antécédents cliniques ci-dessous peuvent être éligibles après discussion avec le PI

     • Les mutations doivent être confirmées dans un laboratoire certifié CLIA, si de tels tests sont disponibles.
     • Les patients sans mutation doivent être jugés éligibles et appropriés pour allo BMT par le PI. Certains patients peuvent répondre aux critères d'antécédents cliniques énumérés ci-dessous, mais ne seront pas éligibles si l'on pense que leurs antécédents cliniques sont dus à une affection autre qu'un défaut immunitaire. De plus, les patients atteints d'un DIP de gravité légère, tels que ceux présentant un déficit sélectif en IgA, peuvent répondre à au moins deux des critères d'antécédents cliniques, mais peuvent être jugés inappropriés pour l'allo GMO par l'IP s'il estime que les risques du procédure l'emportent sur la gravité de la maladie.

  2. Antécédents cliniques d'au moins deux des éléments suivants :

     • Infection potentiellement mortelle, menaçant les organes ou gravement défigurante
     • Infections prolongées ou récurrentes nécessitant des traitements antibiotiques inhabituellement longs ou répétés
     • Infection par un organisme opportuniste
     • Élévation chronique dans le sang (supérieure ou égale à 2 élévations documentées sur une période de 6 mois ou plus) d'un virus latent (EBV, CMV, HHV6, HHV8, etc.)
     • Preuve de dérégulation immunitaire, se manifestant par une maladie auto-immune, une atopie, une lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages, des granulomes, une splénomégalie ou une lymphadénopathie
     • Les patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire ou de syndrome d'activation des macrophages liés à un lymphome sous-jacent sans autre antécédent clinique évocateur d'un déficit immunitaire primaire ne seront pas éligibles
     • Hypogammaglobulinémie, dysglobulinémie ou réponse altérée à la vaccination
     • Hématologie maligne ou trouble lymphoprolifératif
     • Le diagnostic tissulaire doit être confirmé par le département de pathologie du NCI, si des biopsies antérieures sont disponibles
     • Tumeur maligne solide associée à un virus ou lésion précancéreuse
     • Le diagnostic tissulaire doit être confirmé par le département de pathologie du NCI, si des biopsies antérieures sont disponibles
• Disponibilité d'au moins un donneur apparenté (à l'exclusion d'un jumeau identique) ou non apparenté compatible HLA 7-8/8 (9-10/10), ou d'un donneur apparenté HLA-haploidentique
• Consensus parmi les PI, les IA clés et les consultants (si nécessaire) sur le fait que la correction du système immunitaire du patient par la BMT a le potentiel d'améliorer la santé, la qualité de vie et/ou l'espérance de vie du patient, après avoir pris en considération le patient s dysfonctionnement organique non hématopoïétique existant, potentiellement irréversible

• Fonction adéquate des organes cibles, mesurée par :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à 40 % par échocardiogramme 2D (ECHO) ou MUGA, ou fraction de raccourcissement ventriculaire gauche supérieure ou égale à 20 % par ECHO pour les patients recevant RIC ou RIC-MMF, ou FEVG supérieure à ou égal à 30 % si le patient présente des signes radiologiques de vascularite aortique, rénale ou coronarienne.
  • Tests de la fonction pulmonaire : DL(co) (corrigée de l'hémoglobine) et VEMS(1) supérieurs ou égaux à 40 % de la valeur prédite pour les bras RIC et RIC-MMF ; ou chez les patients pédiatriques, s'ils sont incapables d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire, il ne devrait y avoir aucun signe de dyspnée au repos, aucun besoin d'oxygène supplémentaire et une saturation en oxygène > 92 % à l'air ambiant. Les calculs seront basés sur les valeurs rapportées dans CRIS.
  • Bilirubine inférieure ou égale à 3,0 mg/dL (sauf en cas de syndrome de Gilbert ou d'hémolyse) pour les patients recevant RIC ou RIC-MMF ; ALT et AST inférieures ou égales à 10 fois la LSN pour les patients recevant RIC ou RIC-MMF. Les patients qui sont au-dessus de ces seuils de bilirubine, ALT ou AST peuvent être éligibles pour les bras RIC ou RIC-MMF s'ils sont évalués par un hépatologue qui considère que les anomalies des tests de la fonction hépatique sont potentiellement réversibles avec une greffe de moelle osseuse.
  • Clairance estimée de la créatinine supérieure ou égale à 40 ml/min/1,73 m(2), calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault pour les adultes et de la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques, pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la limite supérieure de la normale institutionnelle
• Statut de performance Karnofsky ou Lansky supérieur ou égal à 60 % ou statut de performance ECOG de 2 ou moins
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Pas enceinte ou allaitante. Étant donné que les agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être nocifs pour le fœtus, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant au moins un an après l'allo BMT. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à l'étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Statut de la maladie : les patients atteints de malignité doivent être référés en rémission pour évaluation, sauf dans les cas de malignité associée au virus qui peuvent être référés à tout moment. Si un patient présente une maladie évolutive ou si un donneur devient indisponible après l'inscription, le patient sera renvoyé à son hématologue-oncologue principal pour traitement. Si ce plan d'action n'est pas dans le meilleur intérêt du patient selon le jugement clinique de l'IP, alors le patient peut recevoir un traitement standard pour la maladie maligne dans le cadre de l'étude actuelle, bien que cela ne devrait se produire que comme une transition vers la greffe. Si, dans l'un ou l'autre de ces paramètres, il devient évident que le patient ne pourra pas procéder à la greffe, il doit alors quitter l'étude. Les patients recevant un traitement standard seront informés du traitement, des risques associés, des avantages potentiels, des alternatives au traitement proposé et de la possibilité de recevoir le même traitement ailleurs, en dehors d'un protocole de recherche.

CRITÈRES D'EXCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :

• Patients recevant tout autre agent expérimental, à l'exception des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du virus pour le traitement de l'infection/réactivation virale avant allo BMT.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents (cyclophosphamide, busulfan, pentostatine, sirolimus, MMF, G-CSF) utilisés dans l'étude
• Trouble psychiatrique actif pouvant compromettre le respect du protocole de transplantation ou ne permettant pas un consentement éclairé approprié
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par une malignité, sauf dans les cas de tumeurs malignes associées à un virus avec atteinte du SNC, auquel cas le patient peut bénéficier de la greffe pour contrôler la malignité.
• La mutation et l'actif MAGT1 nécessitent la prise d'antiplaquettaires et/ou d'anticoagulations thérapeutiques qui ne peuvent être interrompues pendant l'aplasie.
• VIH positif ou autre immunodéficience acquise qui, telle que déterminée par l'IP, interfère avec l'évaluation de la gravité de la MIP et/ou l'attribution des manifestations cliniques de l'immunodéficience à une MIP.
• Manque de potentiel d'accès veineux central adéquat

Critères d'inclusion (donneur apparenté) :

• Âges supérieurs à égaux à 4
• Donneur apparenté jugé apte et éligible et disposé à faire un don selon les évaluations cliniques qui est en outre disposé à donner des échantillons de sang, d'urine et de moelle pour la recherche. Les donneurs apparentés seront évalués conformément aux politiques et procédures standard existantes pour déterminer l'éligibilité et l'aptitude au don clinique. Notez que la participation à cette étude est offerte à tous les donneurs apparentés, mais n'est pas requise pour le don clinique, il est donc possible que tous les donneurs apparentés ne s'inscrivent pas à cette étude.

Critères d'exclusion (donneur apparenté) :

Aucun

CRITÈRES D'INCLUSION - DONATEUR NON APPARENTÉ :

• Âges supérieurs ou égaux à 18 ans
• Les donneurs non apparentés seront évalués conformément aux politiques et procédures standard existantes du NMDP, disponibles sur : http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/, à l'exception de l'exigence supplémentaire du test de statut sérologique EBV. Notez que la participation à cette étude est offerte à tous les donneurs non apparentés mais n'est pas requise pour le don clinique, il est donc possible que tous les donneurs non apparentés ne s'inscrivent pas à cette étude.

CRITÈRES D'EXCLUSION - DONATEUR NON APPARENTÉ :

-Donneurs non apparentés : incapacité à se qualifier en tant que donneur du programme national de don de moelle (NMDP) selon les normes actuelles du NMDP, disponibles sur : http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/.