Pilotproef van allogene bloed- of mergtransplantatie voor primaire immunodeficiënties

• INSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:
• Patiënten ouder dan of gelijk aan 4 tot en met 75 jaar

• PID wordt geacht voldoende ernstig te zijn om allo BMT te rechtvaardigen, door te voldoen aan de twee onderstaande criteria:

  1. PID zoals gedefinieerd door geïdentificeerd genetisch defect of, bij afwezigheid van een PID-geassocieerde genetische mutatie, patiënten met een immuundefect die mogelijk vatbaar zijn voor allo BMT die voldoen aan de onderstaande criteria voor klinische geschiedenis, kunnen in aanmerking komen na overleg met de PI

     • Mutaties moeten worden bevestigd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium, als dergelijke tests beschikbaar zijn.
     • Patiënten zonder mutatie moeten door de PI in aanmerking en geschikt worden geacht voor allo BMT. Sommige patiënten voldoen mogelijk aan de onderstaande criteria voor klinische voorgeschiedenis, maar komen niet in aanmerking als wordt aangenomen dat hun klinische voorgeschiedenis te wijten is aan een andere aandoening dan een immuundefect. Bovendien kunnen patiënten met een PID van milde ernst, zoals patiënten met selectieve IgA-deficiëntie, voldoen aan ten minste twee van de klinische voorgeschiedeniscriteria, maar kunnen ze door de PI als ongeschikt worden beschouwd voor allo BMT als men van mening is dat de risico's van de procedure zwaarder wegen dan de ernst van de ziekte.

  2. Klinische geschiedenis van ten minste twee van de volgende:

     • Levensbedreigende, orgaanbedreigende of ernstig ontsierende infectie
     • Langdurige of terugkerende infecties waarvoor ongewoon lange of herhaalde antibioticakuren nodig zijn
     • Infectie met een opportunistisch organisme
     • Chronische verhoging in het bloed (groter dan of gelijk aan 2 gedocumenteerde verhogingen over een periode van 6 maanden of langer) van een latent virus (EBV, CMV, HHV6, HHV8, etc.)
     • Bewijs van immuundisregulatie, zoals gemanifesteerd door auto-immuunziekte, atopie, hemofagocytische lymfohistiocytose/macrofaagactiveringssyndroom, granulomen, splenomegalie of lymfadenopathie
     • Patiënten met hemofagocytaire lymfohistiocytose of macrofaagactiveringssyndroom gerelateerd aan een onderliggend lymfoom zonder andere klinische geschiedenis die wijst op een primaire immunodeficiëntie komen niet in aanmerking
     • Hypogammaglobulinemie, dysglobulinemie of verminderde respons op vaccinatie
     • Hematologische maligniteit of lymfoproliferatieve aandoening
     • Weefseldiagnose moet worden bevestigd door de NCI-afdeling Pathologie, als er eerdere biopsieën beschikbaar zijn
     • Virus-geassocieerde solide tumor maligniteit of precancereuze laesie
     • Weefseldiagnose moet worden bevestigd door NCI Department of Pathology, als eerdere biopsieën beschikbaar zijn
• Beschikbaarheid van ten minste één 7-8/8 (9-10/10) HLA-gematchte verwante (exclusief een identieke tweeling) of niet-verwante donor, of een HLA-haploidentieke verwante donor
• Consensus onder de PI, belangrijke AI's en adviseurs (indien nodig) dat correctie van het immuunsysteem van de patiënt door middel van BMT het potentieel heeft om de gezondheid, kwaliteit van leven en/of levensverwachting van de patiënt te verbeteren, rekening houdend met de patiënt s bestaande niet-hematopoëtische, mogelijk onomkeerbare orgaandisfunctie

• Adequate eindorgaanfunctie, zoals gemeten door:

  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) groter dan of gelijk aan 40% volgens 2D-echocardiogram (ECHO) of MUGA, of linkerventrikelverkortingsfractie groter dan of gelijk aan 20% volgens ECHO voor patiënten die RIC of RIC-MMF krijgen, of LVEF groter dan of gelijk aan 30% als de patiënt radiologisch bewijs heeft van aorta-, nier- of kransslagadervasculitis.
  • Longfunctietesten: DL(co) (gecorrigeerd voor hemoglobine) en FEV(1) groter dan of gelijk aan 40% van voorspeld voor de RIC- en RIC-MMF-armen; of bij pediatrische patiënten, als ze niet in staat zijn om longfunctietesten uit te voeren, mag er geen bewijs zijn van kortademigheid in rust, geen behoefte aan aanvullende zuurstof en zuurstofverzadiging> 92% op kamerlucht. De berekeningen zullen gebaseerd zijn op de waarden gerapporteerd in CRIS.
  • Bilirubine lager dan of gelijk aan 3,0 mg/dl (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of hemolyse) voor patiënten die RIC of RIC-MMF krijgen; ALT en AST minder dan of gelijk aan 10 keer ULN voor patiënten die RIC of RIC-MMF krijgen. Patiënten die boven deze bilirubine-, ALAT- of ASAT-drempels zitten, kunnen in aanmerking komen voor de RIC- of RIC-MMF-armen indien beoordeeld door een hepatoloog die van mening is dat de leverfunctietestafwijkingen mogelijk reversibel zijn bij beenmergtransplantatie.
  • Geschatte creatinineklaring groter dan of gelijk aan 40 ml/min/1,73 m(2), berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor volwassenen en de Schwartz-formule voor pediatrische patiënten, voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele bovengrens van normaal
• Karnofsky- of Lansky-prestatiestatus van meer dan of gelijk aan 60% of ECOG-prestatiestatus van 2 of minder
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Niet zwanger of borstvoeding gevend. Aangezien therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt schadelijk kunnen zijn voor een foetus, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste één jaar na de studie. BMT. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Ziektestatus: Patiënten met maligniteit moeten in remissie worden verwezen voor evaluatie, behalve in gevallen van virus-geassocieerde maligniteit die op elk moment kan worden doorverwezen. Als een patiënt een progressieve ziekte heeft of als een donor na inschrijving niet meer beschikbaar is, wordt de patiënt voor behandeling terugverwezen naar zijn/haar primaire hematoloog-oncoloog. Als deze handelswijze volgens het klinische oordeel van de PI niet in het belang van de patiënt is, kan de patiënt in het huidige onderzoek een standaardbehandeling voor de kwaadaardige ziekte krijgen, hoewel dit alleen mag gebeuren als overbrugging naar transplantatie. Als het onder een van deze omstandigheden duidelijk wordt dat de patiënt niet in staat zal zijn om over te gaan tot transplantatie, dan moet hij/zij het onderzoek beëindigen. Patiënten die standaardtherapie krijgen, worden geïnformeerd over de therapie, de bijbehorende risico's, mogelijke voordelen, alternatieven voor de voorgestelde therapie en de mogelijkheid om dezelfde behandeling elders te krijgen, buiten een onderzoeksprotocol om.

UITSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:

• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, met uitzondering van virusspecifieke cytotoxische T-cellen voor de behandeling van virale infectie/reactivatie voorafgaand aan allo BMT.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen (cyclofosfamide, busulfan, pentostatine, sirolimus, MMF, G-CSF) die in het onderzoek zijn gebruikt
• Actieve psychiatrische stoornis die de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen, of die geen passende geïnformeerde toestemming mogelijk maakt
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit, behalve in gevallen van virus-geassocieerde maligniteiten met betrokkenheid van het CZS, in welk geval de patiënt baat kan hebben bij de transplantatie om de maligniteit onder controle te krijgen.
• MAGT1-mutatie en actieve behoefte aan bloedplaatjesaggregatieremmers en/of therapeutische antistollingsmiddelen die niet kunnen worden onderbroken tijdens aplasie.
• HIV-positieve of andere verworven immunodeficiëntie die, zoals bepaald door de PI, de beoordeling van de ernst van PID en/of de toekenning van klinische manifestaties van immunodeficiëntie aan een PID verstoort.
• Gebrek aan voldoende centraal veneus toegangspotentieel

Inclusiecriteria (gerelateerde donor):

• Leeftijden groter dan gelijk aan 4
• Gerelateerde donor die geschikt en in aanmerking komend wordt geacht en bereid is te doneren volgens klinische evaluaties die bovendien bereid zijn om bloed-, urine- en mergspecimens te doneren voor onderzoek. Gerelateerde donoren zullen worden beoordeeld in overeenstemming met bestaande standaardbeleidslijnen en -procedures voor het bepalen van geschiktheid en geschiktheid voor klinische donatie. Merk op dat deelname aan dit onderzoek wordt aangeboden aan alle verwante donoren, maar niet vereist is voor klinische donatie, dus het is mogelijk dat niet alle verwante donoren zich inschrijven voor dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria (gerelateerde donor):

Geen

INSLUITINGSCRITERIA - ONVERWANTE DONOR:

• Leeftijden groter dan gelijk aan 18
• Niet-verwante donoren zullen worden geëvalueerd in overeenstemming met bestaande NMDP-standaardbeleidslijnen en -procedures, beschikbaar op: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/, met uitzondering van de aanvullende eis van EBV-serostatusonderzoek. Merk op dat deelname aan dit onderzoek wordt aangeboden aan alle niet-verwante donoren, maar niet vereist is voor klinische donatie, dus het is mogelijk dat niet alle niet-verwante donoren zich inschrijven voor dit onderzoek.

UITSLUITINGSCRITERIA - ONVERWANTE DONOR:

-Niet-verwante donoren: niet in aanmerking komen als donor van het National Marrow Donor Program (NMDP) volgens de huidige NMDP-normen, beschikbaar op: http://bethematch.org/About-Us/Global-transplant-network/Standards/.