En undersøgelse for at vurdere den analgetiske virkning af ASP7962 hos patienter med smerter på grund af slidgigt i knæet (OAK)

Inklusionskriterier:

• Patienten har en primær diagnose af OA i indeksknæet med symptomer i mindst 6 måneder før screening, og patienten opfylder American College of Rheumatology kliniske klassifikationskriterier for OA i knæet, defineret af følgende:

  • Knæsmerter og mindst 3 af følgende 6:

    1. Alder > 50 år
    2. Morgenstivhed < 30 minutter
    3. Crepitus ved aktiv bevægelse
    4. Knoglet ømhed
    5. Knogleforstørrelse
    6. Ingen håndgribelig varme fra synovium
• Patienten har et røntgenbillede af indeksknæet (i henhold til minimumskvalitetskriterierne for røntgenbilleder som fastsat af den centrale røntgenlæser), der viser tegn på OA med en Kellgren-Lawrence-grad ≥2 ved screening (baseret på central aflæsning).
• Patienten har moderate til svære indeksknæsmerter (smerter på grund af OA i knæet mindst 5 dage om ugen i de sidste 3 måneder før screening, som bestemt af patientens sygehistorie).
• Patienten er ambulant, og indeksknæet må ikke indeholde nogen ortopædisk og/eller proteseanordning.
• WOMAC smerte subskala score (med en 48-timers tilbagekaldelsesperiode) i indeksknæet ≥ 4 ved baseline (besøg 2 prædoser, gennemsnit af alle spørgsmål på smerte subskala).
• WOMAC fysisk funktion subskala score ≥ 4 ved baseline (besøg 2 prædoser, gennemsnit af alle spørgsmål på fysisk funktion subskala med en 48-timers tilbagekaldelsesperiode).
• Patienten er villig til at seponere al nuværende smertestillende medicin i løbet af baseline- og behandlingsperioderne (indtil dag 57) (undtagen tilladte redningsmedicin). Lavdosis aspirin til kardioprofylakse er tilladt.
• Patienten overholder daglig smerteregistrering. Overholdelse af dagbogsudfyldelse vil blive defineret som daglige gennemsnitlige smertevurderinger på mindst 5 dage af baseline-perioden, hvoraf mindst 3 dage er inden for de sidste 4 dage før besøg 2.
• Mandlige patienter og deres kvindelige ægtefælle/partnere, der er i den fødedygtige alder, skal bruge en barrieremetode og 1 form for højeffektiv prævention, der starter ved screening og fortsætter gennem hele undersøgelsesperioden og i 90 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
• Mandlige patienter må ikke donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i 90 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

• Kvindelig patient skal enten:

  • Være i ikke-fertil alder: postmenopausal (defineret som mindst 1 år uden menstruation) før screening eller dokumenteret kirurgisk steril
  • Eller, hvis den er i den fødedygtige alder: Accepter ikke at forsøge at blive gravid under undersøgelsen og i 28 dage efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet, og få en negativ graviditetstest ved screening og ved baseline (besøg 2 forud for dosis), og hvis heteroseksuelt aktiv, accepterer konsekvent at bruge en barrieremetode og 1 form for yderst effektiv prævention, startende ved screening og fortsætter gennem hele undersøgelsesperioden og i 28 dage efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige patienter skal acceptere ikke at amme, der starter ved screening og fortsætter i hele undersøgelsesperioden og i 28 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
• Kvindelige patienter må ikke donere æg, der starter ved screening og fortsætter i hele undersøgelsesperioden og i 28 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
• Patienten accepterer ikke at deltage i en anden undersøgelse fra screening til opfølgningsperioden (indtil dag 57).

Ekskluderingskriterier:

Sygehistorie/klinisk status:

• Patienten har en historie med selvmordsforsøg eller selvmordsadfærd. Selvmordstanker inden for de sidste 12 måneder (et svar "ja" til spørgsmål 4 eller 5 om selvmordstankerdelen af ​​Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), eller som er i betydelig risiko for at begå selvmord, som bedømt af investigator ved screening og på tidspunktet for randomisering.
• Patienten har aktuel eller tidligere psykose, svær depressiv lidelse eller anden klinisk signifikant psykiatrisk lidelse.
• Patienten har en aktuel eller tidligere klinisk signifikant neurologisk sygdom, herunder men ikke begrænset til perifer neuropati, slagtilfælde, kognitiv svækkelse og krampeanfald. Feberkramper i barndommen er ikke udelukkende.
• Patienten har enhver klinisk signifikant ukontrolleret muskuloskeletal lidelse (med undtagelse af OA), kardiovaskulær, gastrointestinal, endokrinologisk (diabetes mellitus er tilladt, hvis kontrolleret [glykeret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 8,0%] og ingen perifer neuropati), hæmatologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonal, dermatologisk, renal og/eller anden større sygdom.
• Patienten har en aktiv malignitet eller en historie med malignitet (undtagen behandlet non-melanom hudkræft) inden for de seneste 5 år.
• Patienten har en historie med inflammatorisk arthritis (inklusive leddegigt eller en historie med RPOA, osteonekrose eller avaskulær nekrose af knogler og/eller led), eller har andre diagnoser, der kan øge risikoen for RPOA (f.eks. subkondral insufficiensfraktur), eller alvorlig knæforstyrrelse eller enhver anden ledrelateret tilstand, der gør patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen (f.eks. ledsmerter, der er uforholdsmæssigt alvorlige, eller som har atypiske træk for OA-smerter, bør udløse yderligere medicinsk evaluering for at afgøre ud subkondral insufficiensfraktur).
• Patienten har fund, der tyder på RPOA eller øget risiko for RPOA på screening af røntgenbilleder af enten indeksled eller ikke-indeksled (baseret på central aflæsning).
• Patienten har en historie med skulderkirurgi, klinisk signifikant traume eller aktuelle symptomer, herunder smerter eller nedsat bevægelighed i skulderleddet.
• Patienten har en koagulopati, får antikoagulantia eller er blevet diagnosticeret med trombocytopeni eller en funktionel blodpladesygdom.
• Patienten har en historie med paracetamolintolerance eller eksistens af medicinsk tilstand eller brug af samtidig medicin, hvor paracetamol er kontraindiceret.

• Patienten har nogen kontraindikation over for naproxen, herunder men ikke begrænset til:

  • Kendt overfølsomhed over for tramadol (en patient med intolerance eller overfølsomhed er tilladt, hvis patienten accepterer at begrænse redningsmedicin toparacetamol).
  • Astma, rhinitis, næsepolypper, nældefeber eller allergiske reaktioner efter indtagelse af aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).
  • Forventet koronar bypass-operation under undersøgelsen.
  • Aktiv eller historie med mavesår.
  • Aktiv eller historie med gastrointestinal blødning (med undtagelse af hæmorider) eller perforation.

• Patienten har nogen kontraindikation for tramadol, herunder men ikke begrænset til

  • Kendt overfølsomhed over for tramadol.
  • Patienten har brugt en monoaminoxidasehæmmer inden for 2 uger før screening eller under screenings- eller baseline-perioderne.
• Patienten har et kropsmasseindeks (BMI) > 39 kg/m2.

Kardiovaskulær:

• Patienten har en klinisk signifikant abnormitet på 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) ved screening eller baseline (besøg 2 forud for dosis).

• Patienten har et af følgende:

  • Livstidshistorie med iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde, hjertestop, torsade de pointes, klinisk signifikant strukturel hjertesygdom eller en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
  • Inden for 12 måneder før besøg 2: akut koronarsyndrom (f.eks. myokardieinfarkt, ustabil angina [iskæmisk hjertesygdom er tilladt]); forbigående iskæmisk angreb; koronar eller perifer revaskulariseringsprocedure; klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive atrieflimren eller flagren), hjerteblokade (første grads hjerteblok er tilladt, forudsat at PR-intervallet ikke er større end 240 msek) eller anden klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse.
  • Aktuel hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og IV).
• Patienten har en hvilepuls på < 50 eller > 100 slag pr. minut (bpm); systolisk blodtryk (SBP) > 160 mm Hg; diastolisk blodtryk (DBP) > 90 mm Hg ved screening eller baseline (besøg 2 foruddosis). Disse vurderinger kan gentages én gang efter en rimelig tidsperiode efter efterforskerens skøn. Hvis den gentagne måling opfylder ovenstående kriterier, vil patienten blive udelukket.
• Patienten har en historie med uforklarlige synkopale hændelser eller har symptomatisk ortostatisk hypotension ved screening eller baseline (besøg 2 prædosis), defineret som posturale symptomer og mindst et af følgende: stående SBP ≥ 20 mm Hg lavere end liggende SBP, stående DBP ≥ 10 mm Hg lavere end liggende DBP.

Klinisk kemi/hæmatologi:

• Patienten har (ifølge investigator) klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyse ved screening. Disse vurderinger kan gentages én gang efter en rimelig tidsperiode efter investigators skøn (men inden for screeningsperioden).
• Patienten har nogen leverprøver (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], total bilirubin [TBL]) > 1,5 gange den øvre grænse for normal [ULN] ved screening. Disse vurderinger kan gentages én gang efter en rimelig tidsperiode efter investigators skøn (men inden for screeningsperioden).
• Patienten har en estimeret glomerulær filtrationshastighed på ≤ 60 ml/min/1,73 m2 (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] beregning) ved screening.
• Patienten har et positivt testresultat for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis A-virusantistoffer (immunoglobulin M) (anti-HAV [IgM]), hepatitis C-virusantistoffer (anti-HCV) eller antistoffer mod human immundefektvirus type 1 (HIV-1) og/eller type 2 (HIV-2) ved screening.

Tidligere medicinering/medicinsk indgreb:

• Patienten har modtaget et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 28 dage (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst) før screening eller er planlagt til at modtage et andet forsøgslægemiddel end blindede undersøgelsesbehandlinger i løbet af denne undersøgelse.
• Patienten har tidligere modtaget antistoffer mod NGF inden for 3 måneder før screening.
• Patienten har haft en større operation eller ortopædisk operation inden for 3 måneder før screening eller har planer om kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• Patient, som ikke er en egnet kandidat til ledprotesekirurgi, og som ikke er i stand til at stoppe kronisk NSAID-brug.
• Patienten har modtaget intraartikulær kortikosteroid eller intraartikulær lokalbedøvelse inden for 3 måneder før screening, intraartikulær hyaluronsyre inden for 6 måneder før screening eller en hvilken som helst af disse behandlinger under screenings- eller baseline-perioderne.
• Patienten har modtaget systemiske kortikosteroider inden for de sidste 30 dage før screening eller under screeningen eller baseline-perioderne (topiske, nasale og inhalerede kortikosteroider er tilladt).
• Patienten har modtaget nogen form for medicin eller ikke-medicinsk behandling med effekt til at reducere smerter ved OA i knæet, inklusive håndkøbsprodukter (med undtagelse af isposer, hvile og paracetamol) i basisperioden.
• Patienten har startet eller stoppet fysioterapi, akupunktur eller transkutan elektrisk nervestimulation relateret til behandling af indeksknæet inden for 4 uger før screening eller under screeningen eller baseline-perioderne. Stabile regimer af disse terapier introduceret mere end 4 uger før screening vil være tilladt, hvis kuren skal fortsætte uændret under undersøgelsen.
• Patienten har brugt opioider i mere end 4 dage i ugen forud for screeningen eller i screeningsperioden; eller har modtaget opioider i basisperioden.
• Patienten har brugt dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) hæmmere inden for 12 måneder før besøg 2.
• Patienten har regelmæssigt brugt enhver stærk systemisk inducer af cytochrom P450 (CYP) 3A-metabolisme (f.eks. rifampin, perikon) i de 3 måneder før besøg 2.
• Patienten har ikke overholdt kravene til begrænset og forbudt medicin og ikke-medicinske behandlinger i basisperioden.

Narkotikabrug:

• Patienten har en positiv lægemiddelscreening for alkohol eller rekreative stoffer (herunder cannabinoider) eller ikke-ordinerede kontrollerede stoffer ved screening (disse vurderinger kan gentages én gang, efter en rimelig tidsperiode efter investigatorens skøn, men inden for screeningsperioden) eller ved baseline.
• Patienten har en historie med alkohol- eller stofmisbrug/afhængighed/misbrug inden for 1 år før screening.

Generel:

• Patienten har ethvert smertefuldt tilstandssyndrom (f.eks. neuropati, fibromyalgi) eller anden samtidig medicinsk eller arthritisk tilstand, som har potentialet til at forvirre vurderingen af ​​smerter i indeksknæet, efter investigatorens mening.
• Patienten har en Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)-score > 12 på enten subskalaen ved screening eller baseline (besøg 2 forud for dosis).
• Patienten er involveret i et igangværende eller afgjort arbejdsskadeerstatningskrav, handicap eller retssager relateret til indeksknæet eller ethvert smerteproblem.
• Enhver tilstand, der efter investigators mening gør patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse.
• Patienten er en ansat i Astellas-gruppen, den involverede kontraktforskningsorganisation (CRO) eller det investigatorsted, der udfører undersøgelsen.