En studie for å vurdere den smertestillende effekten av ASP7962 hos pasienter med smerter på grunn av artrose i kneet (OAK)

Inklusjonskriterier:

• Pasienten har en primærdiagnose av OA i indekskneet med symptomer i minst 6 måneder før screening og pasienten oppfyller American College of Rheumatology kliniske klassifiseringskriterier for OA i kneet, definert av følgende:

  • Knesmerter og minst 3 av følgende 6:

    1. Alder > 50 år
    2. Morgenstivhet < 30 minutter
    3. Crepitus på aktiv bevegelse
    4. Bony ømhet
    5. Benforstørrelse
    6. Ingen følbar varme fra synovium
• Pasienten har et røntgenbilde av indekskneet (i henhold til minimumskvalitetskriteriene for røntgenbilde som fastsatt av den sentrale røntgenavleseren) som viser tegn på OA med en Kellgren-Lawrence-grad ≥2 ved screening (basert på sentral avlesning).
• Pasienten har moderate til alvorlige indeksknesmerter (smerter på grunn av OA i kneet minst 5 dager per uke de siste 3 månedene før screening, bestemt av pasientens sykehistorie).
• Pasienten er ambulerende og indekskneet må ikke inneholde ortopedisk og/eller proteseutstyr.
• WOMAC smerte subskala score (med en 48-timers tilbakekallingsperiode) i indekskneet ≥ 4 ved baseline (besøk 2 predose, gjennomsnitt av alle spørsmål på smerte subskala).
• WOMAC fysisk funksjon subskala score ≥ 4 ved baseline (besøk 2 predose, gjennomsnitt av alle spørsmål på fysisk funksjon subskala med en 48-timers tilbakekallingsperiode).
• Pasienten er villig til å seponere alle gjeldende smertestillende medisiner i løpet av baseline og behandlingsperioder (til dag 57) (unntatt tillatte redningsmedisiner). Lavdose aspirin for kardioprofylakse er tillatt.
• Pasienten er kompatibel med daglig smerteregistrering. Overholdelse av dagbokfullføring vil bli definert som daglige gjennomsnittlige smertevurderinger på minst 5 dager av baseline-perioden, hvorav minst 3 dager er de siste 4 dagene før besøk 2.
• Mannlige pasienter og deres kvinnelige ektefelle/partnere som er i fertil alder må bruke en barrieremetode og 1 form for svært effektiv prevensjon som starter ved screening og fortsetter gjennom hele studieperioden og i 90 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
• Mannlige pasienter må ikke donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden og i 90 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

• Kvinnelige pasienter må enten:

  • Være i ikke-fertil alder: postmenopausal (definert som minst 1 år uten menstruasjon) før screening, eller dokumentert kirurgisk steril
  • Eller, hvis du er i fertil alder: godta å ikke prøve å bli gravid under studien og i 28 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen, og ha en negativ graviditetstest ved screening og ved baseline (besøk 2 predose), og hvis heteroseksuelt aktiv, samtykker i å konsekvent bruke en barrieremetode og 1 form for svært effektiv prevensjon som starter ved screening og fortsetter gjennom hele studieperioden og i 28 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
• Kvinnelige pasienter må samtykke i å ikke amme med start ved screening og fortsette gjennom studieperioden og i 28 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
• Kvinnelige pasienter må ikke donere egg fra screening og fortsette gjennom hele studieperioden og i 28 dager etter siste studielegemiddeladministrering.
• Pasienten samtykker i å ikke delta i en annen undersøkelsesstudie fra screening gjennom oppfølgingsperioden (til dag 57).

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk historie / klinisk status:

• Pasienten har en historie med selvmordsforsøk eller selvmordsatferd. Selvmordstanker i løpet av de siste 12 månedene (et svar på "ja" på spørsmål 4 eller 5 om selvmordstankerdelen av Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), eller som har betydelig risiko for å begå selvmord, som bedømt av etterforskeren ved screening og ved randomiseringstidspunktet.
• Pasienten har nåværende eller tidligere psykose, alvorlig depressiv lidelse eller annen klinisk signifikant psykiatrisk lidelse.
• Pasienten har en pågående eller tidligere klinisk signifikant nevrologisk sykdom, inkludert men ikke begrenset til perifer nevropati, hjerneslag, kognitiv svekkelse og anfall. Feberkramper i barndommen er ikke ekskluderende.
• Pasienten har en klinisk signifikant ukontrollert muskel- og skjelettlidelse (med unntak av OA), kardiovaskulær, gastrointestinal, endokrinologisk (diabetes mellitus er tillatt hvis kontrollert [glykert hemoglobin (HbA1c) ≤ 8,0 %] og ingen perifer nevropati), hematologisk, hepatisk, immunologisk metabolsk, urologisk, pulmonal, dermatologisk, renal og/eller annen alvorlig sykdom.
• Pasienten har en aktiv malignitet eller en historie med malignitet (bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft) i løpet av de siste 5 årene.
• Pasienten har en historie med inflammatorisk artritt, (inkludert revmatoid artritt eller en historie med RPOA, osteonekrose eller avaskulær nekrose av bein og/eller ledd), eller har andre diagnoser som kan øke risikoen for RPOA (f.eks. allerede eksisterende atrofisk OA, subkondral insuffisiensfraktur), eller alvorlig knefeil eller annen leddrelatert tilstand som gjør pasienten uegnet for studiedeltakelse (f.eks. leddsmerter som er uforholdsmessig alvorlige, eller som har atypiske trekk for OA-smerter, bør utløse ytterligere medisinsk evaluering for å avgjøre ut subkondral insuffisiensfraktur).
• Pasienten har funn som tyder på RPOA eller økt risiko for RPOA på screening av røntgenbilder av enten indeksledd eller ikke-indeksledd (basert på sentral avlesning).
• Pasienten har en historie med skulderkirurgi, klinisk signifikante traumer eller aktuelle symptomer, inkludert smerter eller nedsatt bevegelsesområde i skulderleddet.
• Pasienten har koagulopati, får antikoagulantia eller har blitt diagnostisert med trombocytopeni eller en funksjonell blodplateforstyrrelse.
• Pasienten har en historie med paracetamolintoleranse, eller eksistens av medisinsk tilstand eller bruk av samtidig medisinering som paracetamol er kontraindisert for.

• Pasienten har noen kontraindikasjon mot naproxen inkludert, men ikke begrenset til:

  • Kjent overfølsomhet overfor tramadol (en pasient med intoleranse eller overfølsomhet er tillatt, dersom pasienten aksepterer å begrense redningsmedisin toparacetamol).
  • Astma, rhinitt, nesepolypper, urtikarielle eller allergiske reaksjoner etter inntak av aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).
  • Forventet koronar bypass-operasjon under studien.
  • Aktiv eller historie med peptisk sårdannelse.
  • Aktiv eller historie med gastrointestinal blødning (med unntak av hemoroider) eller perforering.

• Pasienten har noen kontraindikasjon mot tramadol inkludert, men ikke begrenset til

  • Kjent overfølsomhet overfor tramadol.
  • Pasienten har brukt en monoaminoksidasehemmer innen 2 uker før screening eller under screening- eller baseline-perioder.
• Pasienten har en kroppsmasseindeks (BMI) > 39 kg/m2.

Kardiovaskulær:

• Pasienten har en klinisk signifikant abnormitet på 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ved screening eller baseline (besøk 2 predose).

• Pasienten har noe av følgende:

  • Livstidshistorie med iskemisk eller hemorragisk hjerneslag, hjertestans, torsade de pointes, klinisk signifikant strukturell hjertesykdom eller en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
  • Innen 12 måneder før besøk 2: akutt koronarsyndrom (f.eks. hjerteinfarkt, ustabil angina [iskemisk hjertesykdom er tillatt]); forbigående iskemisk angrep; koronar eller perifer revaskulariseringsprosedyre; klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert atrieflimmer eller flutter), hjerteblokk (førstegrads hjerteblokk er tillatt forutsatt at PR-intervallet ikke er større enn 240 msek) eller annen klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse.
  • Nåværende hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III og IV).
• Pasienten har en hvilepuls på < 50 eller > 100 slag per minutt (bpm); systolisk blodtrykk (SBP) > 160 mm Hg; diastolisk blodtrykk (DBP) > 90 mm Hg ved screening eller baseline (besøk 2 førdoser). Disse vurderingene kan gjentas én gang, etter en rimelig tidsperiode etter etterforskerens skjønn. Hvis den gjentatte målingen oppfyller kriteriene ovenfor, vil pasienten bli ekskludert.
• Pasienten har en historie med uforklarlige synkopale hendelser eller har symptomatisk ortostatisk hypotensjon ved screening eller baseline (besøk 2 predose), definert som posturale symptomer og minst ett av følgende: stående SBP ≥ 20 mm Hg lavere enn liggende SBP, stående DBP ≥ 10 mm Hg lavere enn liggende DBP.

Klinisk kjemi / hematologi:

• Pasienten har (ifølge utrederen) klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyse ved screening. Disse vurderingene kan gjentas én gang, etter en rimelig tidsperiode etter utrederens skjønn (men innenfor screeningsperioden).
• Pasienten har noen levertester (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], total bilirubin [TBL]) > 1,5 ganger øvre grense for normal [ULN] ved screening. Disse vurderingene kan gjentas én gang, etter en rimelig tidsperiode etter utrederens skjønn (men innenfor screeningsperioden).
• Pasienten har en estimert glomerulær filtrasjonshastighet på ≤ 60 ml/min/1,73 m2 (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] beregning) ved screening.
• Pasienten har et positivt testresultat for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt A-virusantistoffer (immunoglobulin M) (anti-HAV [IgM]), hepatitt C-virusantistoffer (anti-HCV) eller antistoffer mot humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) og/eller type 2 (HIV-2) ved screening.

Tidligere medisinering/medisinsk intervensjon:

• Pasienten har mottatt et undersøkelseslegemiddel innen 28 dager (eller 5 halveringstider av undersøkelsesstoffet, avhengig av hva som er lengst) før screening eller er planlagt å motta et undersøkelseslegemiddel annet enn blinde studiebehandlinger i løpet av denne studien.
• Pasienten har tidligere mottatt antistoffer mot NGF innen 3 måneder før screening.
• Pasienten har hatt en større operasjon eller ortopedisk kirurgi innen 3 måneder før screening eller har planer om kirurgisk inngrep under studien.
• Pasient som ikke er en egnet kandidat for leddprotesekirurgi og som ikke er i stand til å stoppe kronisk NSAID-bruk.
• Pasienten har fått intraartikulær kortikosteroid eller intraartikulær lokalbedøvelse innen 3 måneder før screening, intraartikulær hyaluronsyre innen 6 måneder før screening eller noen av disse terapiene i løpet av screening- eller baseline-perioder.
• Pasienten har fått systemiske kortikosteroider i løpet av de siste 30 dagene før screening eller i løpet av screening- eller baseline-perioder (aktuelle, nasale og inhalerte kortikosteroider er tillatt.)
• Pasienten har mottatt medisiner eller ikke-medisinsk behandling med effekt for å redusere smerter ved OA i kneet, inkludert reseptfrie (OTC)-produkter (med unntak av isposer, hvile og paracetamol) i løpet av baseline-perioden.
• Pasienten har startet eller sluttet med fysioterapi, akupunktur eller transkutan elektrisk nervestimulering relatert til behandling av indekskneet innen 4 uker før screening eller under screening- eller baseline-perioder. Stabile regimer av disse terapiene introdusert mer enn 4 uker før screening vil tillates dersom regimet skal fortsette uendret under studien.
• Pasienten har brukt opioider i mer enn 4 dager i løpet av uken før screening eller i løpet av screeningsperioden; eller har mottatt opioider i løpet av basisperioden.
• Pasienten har brukt dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-hemmere innen 12 måneder før besøk 2.
• Pasienten har regelmessig brukt en hvilken som helst sterk systemisk induktor av cytokrom P450 (CYP) 3A-metabolisme (f.eks. rifampin, johannesurt) i løpet av 3 måneder før besøk 2.
• Pasienten har ikke overholdt kravene for begrensede og forbudte medisiner og ikke-medisinske terapier i løpet av baseline-perioden.

Narkotikabruk for fritidsaktiviteter:

• Pasienten har en positiv medikamentscreening for alkohol eller rekreasjonsmedikamenter (inkludert cannabinoider) eller ikke-forskrevne kontrollerte stoffer ved screening (disse vurderingene kan gjentas én gang, etter en rimelig tidsperiode etter etterforskerens skjønn, men innenfor screeningsperioden) eller ved baseline.
• Pasienten har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk/avhengighet/misbruk innen 1 år før screening.

Generell:

• Pasienten har et smertestillende syndrom (f.eks. nevropati, fibromyalgi) eller annen samtidig medisinsk eller leddgikt tilstand som har potensial til å forvirre vurderingen av smerte i indekskneet, etter etterforskerens mening.
• Pasienten har en Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)-score > 12 på enten subskala ved screening eller baseline (besøk 2 førdose).
• Pasienten er involvert i et pågående eller forlikt erstatningskrav, funksjonshemming eller rettssaker knyttet til indekskneet eller ethvert smerteproblem.
• Enhver tilstand som etter utrederens mening gjør pasienten uegnet for studiedeltakelse.
• Pasienten er en ansatt i Astellas Group, den involverte Contract Research Organization (CRO) eller etterforskerstedet som utfører studien.