Un estudio para evaluar la eficacia analgésica de ASP7962 en pacientes con dolor debido a la osteoartritis de rodilla (OAK)

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene un diagnóstico primario de OA de la rodilla índice con síntomas durante al menos 6 meses antes de la selección y el paciente cumple con los criterios de clasificación clínica del American College of Rheumatology para la OA de la rodilla, definidos por lo siguiente:

  • Dolor de rodilla y al menos 3 de los 6 siguientes:

    1. Edad > 50 años
    2. Rigidez matinal < 30 minutos
    3. Crepitación por movimiento activo
    4. sensibilidad ósea
    5. agrandamiento óseo
    6. Sin calor palpable del sinovio
• El paciente tiene una imagen radiográfica de la rodilla índice (de acuerdo con los criterios mínimos de calidad para imágenes radiográficas establecidos por el lector de radiología central) que muestra evidencia de OA con un grado de Kellgren-Lawrence ≥2 en la selección (basado en la lectura central).
• El paciente tiene un índice de dolor en la rodilla de moderado a intenso (dolor debido a la OA de la rodilla al menos 5 días a la semana durante los últimos 3 meses antes de la selección, según lo determine el historial médico del paciente).
• El paciente es ambulatorio y la rodilla índice no debe contener ningún dispositivo ortopédico y/o protésico.
• Puntuación de la subescala de dolor WOMAC (con un período de recuerdo de 48 horas) en la rodilla índice ≥ 4 al inicio (visita 2 antes de la dosis, media de todas las preguntas sobre la subescala de dolor).
• Puntuación de la subescala de función física de WOMAC ≥ 4 al inicio (visita 2 antes de la dosis, media de todas las preguntas sobre la subescala de función física con un período de recuerdo de 48 horas).
• El paciente está dispuesto a suspender todos los analgésicos actuales durante los períodos de referencia y de tratamiento (hasta el día 57) (excepto los medicamentos de rescate permitidos). Se permite la aspirina en dosis bajas para la cardioprofilaxis.
• El paciente cumple con el registro diario del dolor. El cumplimiento de completar el diario se definirá como las calificaciones de dolor promedio diarias en al menos 5 días del período de referencia, de los cuales al menos 3 días se encuentran en los últimos 4 días antes de la visita 2.
• El paciente masculino y su cónyuge/pareja en edad fértil deben usar un método de barrera y 1 forma de control de la natalidad altamente eficaz a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El paciente masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

• La paciente mujer debe:

  • Ser en edad fértil: posmenopáusica (definida como al menos 1 año sin menstruación) antes de la selección, o estéril quirúrgicamente documentada
  • O, si está en edad fértil: acepte no intentar quedar embarazada durante el estudio y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio, y tenga una prueba de embarazo negativa en la selección y al inicio (visita 2 antes de la dosis), y si es heterosexualmente activa, aceptar usar sistemáticamente un método de barrera y 1 forma de control de la natalidad altamente eficaz a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• La paciente debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• La paciente femenina no debe donar óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El paciente acepta no participar en otro estudio de investigación desde la selección hasta el período de seguimiento (hasta el día 57).

Criterio de exclusión:

Historial Médico / Estado Clínico:

• El paciente tiene antecedentes de intento de suicidio o comportamiento suicida. Ideación suicida en los últimos 12 meses (una respuesta de "sí" a las preguntas 4 o 5 en la porción de ideación suicida de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia [C-SSRS]), o que corren un riesgo significativo de cometer suicidio, como juzgado por el investigador en la selección y en el momento de la aleatorización.
• El paciente tiene psicosis actual o previa, trastorno depresivo mayor u otro trastorno psiquiátrico clínicamente significativo.
• El paciente tiene una enfermedad neurológica clínicamente significativa actual o anterior, que incluye, entre otros, neuropatía periférica, accidente cerebrovascular, deterioro cognitivo y convulsiones. Las convulsiones febriles infantiles no son excluyentes.
• El paciente tiene cualquier trastorno musculoesquelético no controlado clínicamente significativo (con la excepción de OA), cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológico (se permite la diabetes mellitus si está controlada [hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 8,0%] y sin neuropatía periférica), hematológico, hepático, inmunológico, metabólica, urológica, pulmonar, dermatológica, renal y/u otra enfermedad importante.
• El paciente tiene una malignidad activa o antecedentes de malignidad (excepto cáncer de piel no melanoma tratado) en los últimos 5 años.
• El paciente tiene antecedentes de artritis inflamatoria (incluida la artritis reumatoide o antecedentes de RPOA, osteonecrosis o necrosis avascular de huesos y/o articulaciones), o tiene otros diagnósticos que pueden aumentar el riesgo de RPOA (p. ej., OA atrófica preexistente, fractura por insuficiencia subcondral), mala alineación grave de la rodilla o cualquier otra afección relacionada con las articulaciones que haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio (p. fractura por insuficiencia subcondral).
• El paciente tiene hallazgos que sugieren RPOA o un mayor riesgo de RPOA en las radiografías de detección de las articulaciones índice o no índice (según la lectura central).
• El paciente tiene antecedentes de cirugía de hombro, trauma clínicamente significativo o síntomas actuales, que incluyen dolor o alteración del rango de movimiento en la articulación del hombro.
• El paciente tiene una coagulopatía, está recibiendo anticoagulantes o se le ha diagnosticado trombocitopenia o un trastorno plaquetario funcional.
• El paciente tiene antecedentes de intolerancia al paracetamol, o existencia de una condición médica o uso de medicación concomitante para la cual el paracetamol está contraindicado.

• El paciente tiene alguna contraindicación para el naproxeno, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Hipersensibilidad conocida al tramadol (se permite un paciente con intolerancia o hipersensibilidad, si el paciente acepta limitar la medicación de rescate a paracetamol).
  • Asma, rinitis, pólipos nasales, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
  • Cirugía anticipada de injerto de bypass de arteria coronaria durante el estudio.
  • Ulcera péptica activa o con antecedentes.
  • Sangrado gastrointestinal activo o con antecedentes (a excepción de las hemorroides) o perforación.

• El paciente tiene alguna contraindicación para el tramadol, incluidas, entre otras,

  • Hipersensibilidad conocida al tramadol.
  • El paciente ha usado un inhibidor de la monoaminooxidasa dentro de las 2 semanas anteriores a la selección o durante los períodos de selección o de referencia.
• El paciente tiene un índice de masa corporal (IMC) > 39 kg/m2.

Cardiovascular:

• El paciente tiene una anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección o al inicio (visita 2 antes de la dosis).

• El paciente tiene cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de por vida de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, paro cardíaco, torsade de pointes, enfermedad cardíaca estructural clínicamente significativa o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo.
  • Dentro de los 12 meses anteriores a la visita 2: síndrome coronario agudo (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable [se permite la cardiopatía isquémica]); ataque isquémico transitorio; procedimiento de revascularización coronaria o periférica; arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo fibrilación o aleteo auricular), bloqueo cardíaco (se permite el bloqueo cardíaco de primer grado siempre que el intervalo PR no supere los 240 mseg) u otro trastorno cardiovascular clínicamente significativo.
  • Insuficiencia cardíaca actual (clase III y IV de la New York Heart Association [NYHA]).
• El paciente tiene una frecuencia del pulso en reposo < 50 o > 100 latidos por minuto (lpm); presión arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg; presión arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg en la selección o al inicio (visita 2 antes de la dosis). Estas evaluaciones pueden repetirse una vez, después de un período de tiempo razonable a discreción del investigador. Si la medición repetida cumple con los criterios anteriores, se excluirá al paciente.
• El paciente tiene antecedentes de eventos sincopales inexplicables o tiene hipotensión ortostática sintomática en la selección o al inicio (visita 2 antes de la dosis), definida como síntomas relacionados con la postura y al menos uno de los siguientes: PAS de pie ≥ 20 mm Hg más baja que la PAS en decúbito supino, PAD de pie ≥ 10 mm Hg inferior a la PAD en decúbito supino.

Química Clínica / Hematología:

• El paciente tiene (según el investigador) anomalías clínicamente significativas en química clínica, hematología o análisis de orina en la selección. Estas evaluaciones pueden repetirse una vez, después de un período de tiempo razonable a discreción del investigador (pero dentro del período de selección).
• El paciente tiene pruebas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], bilirrubina total [TBL]) > 1,5 veces el límite superior normal [ULN] en la selección. Estas evaluaciones pueden repetirse una vez, después de un período de tiempo razonable a discreción del investigador (pero dentro del período de selección).
• El paciente tiene una tasa de filtración glomerular estimada de ≤ 60 ml/min/1,73 m2 (Cálculo de la modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD]) en la selección.
• El paciente tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (inmunoglobulina M) (anti-HAV [IgM]), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-HCV) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y/o tipo 2 (VIH-2) en la selección.

Medicamentos previos/intervención médica:

• El paciente ha recibido cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días (o 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más largo) antes de la selección o está programado para recibir un fármaco en investigación que no sea un tratamiento ciego del estudio durante el curso de este estudio.
• El paciente ha recibido previamente anticuerpos contra NGF en los 3 meses anteriores a la selección.
• El paciente ha tenido alguna cirugía mayor o cirugía ortopédica dentro de los 3 meses anteriores a la selección o tiene planes de intervención quirúrgica durante el estudio.
• Paciente que no es un candidato adecuado para la cirugía de reemplazo articular y que no puede dejar el uso crónico de AINE.
• El paciente ha recibido corticosteroides intraarticulares o anestésicos locales intraarticulares en los 3 meses anteriores a la selección, ácido hialurónico intraarticular en los 6 meses anteriores a la selección o cualquiera de estas terapias durante los períodos de selección o de referencia.
• El paciente ha recibido corticosteroides sistémicos en los últimos 30 días antes de la selección o durante la selección o los períodos de referencia (se permiten corticosteroides tópicos, nasales e inhalados).
• El paciente ha recibido medicamentos o terapia sin medicamentos con eficacia para reducir el dolor de la OA de la rodilla, incluidos los productos de venta libre (OTC) (con la excepción de bolsas de hielo, descanso y paracetamol) durante el período de referencia.
• El paciente ha comenzado o interrumpido la fisioterapia, la acupuntura o la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea relacionada con el tratamiento de la rodilla índice en las 4 semanas anteriores a la selección o durante los períodos de selección o de referencia. Se permitirán regímenes estables de estas terapias introducidas más de 4 semanas antes de la selección si el régimen continúa sin cambios durante el estudio.
• El paciente ha consumido opioides durante más de 4 días durante la semana anterior a la selección o durante el período de selección; o ha recibido opioides durante el período de referencia.
• El paciente ha usado inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en los 12 meses anteriores a la visita 2.
• El paciente ha usado regularmente cualquier inductor sistémico potente del metabolismo del citocromo P450 (CYP) 3A (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan) en los 3 meses anteriores a la visita 2.
• El paciente no ha cumplido con los requisitos para medicamentos restringidos y prohibidos y terapias sin medicamentos durante el período de referencia.

Uso de drogas recreativas:

• El paciente tiene una prueba de drogas positiva para alcohol o drogas recreativas (incluidos los cannabinoides) o sustancias controladas sin receta en la selección (estas evaluaciones pueden repetirse una vez, después de un período de tiempo razonable a discreción del investigador, pero dentro del período de selección) o al inicio.
• El paciente tiene antecedentes de abuso/dependencia/uso indebido de alcohol o drogas en el año anterior a la selección.

General:

• El paciente tiene algún síndrome doloroso (por ejemplo, neuropatía, fibromialgia) u otra condición médica o artrítica concurrente que tiene el potencial de confundir la evaluación del dolor en la rodilla índice, en opinión del investigador.
• El paciente tiene una puntuación en la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS) > 12 en cualquier subescala en la selección o al inicio (visita 2 antes de la dosis).
• El paciente está involucrado en un reclamo de compensación laboral, discapacidad o litigio en curso o resuelto relacionado con la rodilla índice o cualquier problema de dolor.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
• El paciente es un empleado del Grupo Astellas, la Organización de Investigación por Contrato (CRO) involucrada o el sitio del investigador que ejecuta el estudio.